172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
11 172464 12 amely eljárás egyszerűbben valósítható meg, és rövidebb mint a fent említett ismert reakciófolyamatok. Az új eljárás szerint egy Via általános képletű vegyületet, mely képletben R2, R3 és R4 a fentiekben megadott jelentésű, R2 azonban előnyösen hidrogénatomot jelent, egy savkötőszer jelenlétében egy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 4-(halogénmetil)- vagy 2-(halogénmetil)-piridinnel, főként 4- vagy 2-(klórmetil)-piridinnel vagy 4- vagy 2-(brómmetil)-piridinnel egy VIb általános képletű éterré kondenzálunk. A Via általános képletű vegyületeknek 4- vagy 2-(klórmetil)-piridinnel vagy 4- vagy 2-(brómmetil)-piridinnel történő reakcióját például egy inert szerves oldószerben, például dímetilformamidban végezhetjük, savkötőszer, például nátrium- vagy káliumkarbonát jelenlétében. A reakció során a hőmérsékletet 50-150C0, előnyösen 70-100 C° között tartjuk és kívánt esetben a reakciót kis mennyiségű nátrium- vagy káliumjodid hozzáadásával gyorsíthatjuk. Az izolált, de nem szükségképpen tisztított VIb általános képletű vegyületek ezt követő gyűrűzárását körülbelül 240 és 320C°-ra történő melegítéssel végezhetjük. A gyűrűzárást végezhetjük azonban az éterképzéssel egy lépésben is az ahhoz szükséges reakciókörülmények között, vagy szükség esetén hosszabb ideig, és/vagy a megadott határértéken belüli magasabb hőmérsékleten melegítve. A reakció során a savkötőszert feleslegben alkalmazva kondenzálószerként is használhatjuk. Az így kapott VI általános képletű vegyületek a svájci szabadalmi leírásban említettek kivételével új anyagok. A VI általános képletű vegyületekből III általános képletű hidroxivegyületek reakcióképes észtereivel történő kvaternerezéssel nyerjük az V általános képletű vegyületeket. A kvatemerezést a szokásos módon egy inert szerves oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban (mely a reakcióképes észternek is alapul szolgálhat), továbbá például etilacetátban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, szobahőmérsékleten vagy mérsékelten emelt, körülbelül 100C°-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük. Az olyan II általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben Ac rövidszénláncú alkoxikarbonílcsoportot vagy cíanocsoportot jelent, például az olyan megfelelő I általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, melyekben R, egy könnyen lehasítható csoportot, például allil- vagy benzilcsoportot és mindenekelőtt metilcsoportot jelent, az ilyen I általános képletű vegyületeket klórhangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészterekkel, például klórhangyasavetilészterrel vagy -terc-butilészterrel, vagy brómciánnal reagáltatva, inert szerves oldószerben, melegítéssel, például toluolban, annak forráspontján. A megfelelő I általános képletű vegyületek helyett ebben a reakcióban az l-metil-4-(2-benzofuranil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint és az l-metil-4-(2-benzofuranil)-piperidint is alkalmazhatjuk. Az említett klórhangyasavészterek helyett például karbonsavhalogenideket, például acetilbromidot vagy benzoilkloridot is használhatunk, de ebben az esetben az Rí csoport lehasitása sokkal erősebb reakciókörülményeket követel, és nem is annyira teljes, mint például klórhangyasavetilészter vagy főként brómcián alkalmazása esetén. Megfelelő I általános képletű vegyületeket klórhangyasavészterekkel, brómciánnal vagy más hasonló reagensekkel reagáltatva, majd ezt követően az a) eljárásváltozat szerint hidrolizálva előnyösen juthatunk, olyan I általános képletű végtermékekhez, melyekben Rí hidrogénatomot és X és Y együttesen egy kémiai kötést jelentenek. Tehát az X és Y-ként kémiai kötést tartalmazó II általános képletű vegyületek előállításánál főleg az Ib általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó olyan vegyületekből indulunk ki, melyekben Rj jelentése metil-, allilvagy benzilcsoport. A b) eljárásváltozat szerinti redukcióban alkalmazott IV általános képletű vegyületeket, főként az olyanokat, melyekben X és Y kémiai kötést alkot, az előbb említett II általános képletű kiindulási vegyületek előállítási módja szerint, vagy ahhoz hasonlóan állíthatjuk elő, megfelelő karbonsavhalogenidekkel, megfelelő I általános képletű vegyületekből, melyek mindenekelőtt az Ib általános képletű vegyületek szűkebb csoportjába tartoznak, melyekben R, metilcsoportot jelent, azaz az 1-me* til-4-(2-benzofuranil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridinekből. Ez a karbonsavhalogenides eljárás azonban különösen az olyan IV általános képletű vegyületek előállításánál fontos, melyek Y és X csoportként hidrogénatomot tartalmaznak, mikor is la általános képletű vegyületekből, különösen a d) eljárásváltozat szerinti hidrogénezéssel könnyen előállítható la általános képletű vegyületekből indulunk ki, melyek X és Y csoportként hidrogénatomot tartalmaznak, és ezek iminocsoportját egy megfelelő, azaz az Rj csoport definíciójával összhangban levő karbonsavhalogeniddel megacilezzük, savkötőszer, például káliumkarbonát jelenlétében, egy inert, szerves oldószerben, például dioxánban vagy piridinben, vagy ezek inert oldószerekkel alkotott keverékében szobahőmérsékleten, vagy kissé emelt hőmérsékleten. A VII általános képletű vegyületeket például a megfelelő, 2-helyzetben halogén-szubsztituált benzofuránokból kiindulva állíthatjuk elő, magnéziummal, vagy főleg a megfelelő, 2-helyzetben szubsztituálatlan benzofuránokból kiindulva — melyek közül több ismert -, alkálifémvegyületekkel, például butillítiummal, in situ, majd a kapott, 2-helyzetben magnéziumhalogenidcsoportot, illetve lítiumatomot tartalmazó benzofuránokat és a fent megadott Rj és Rs csoportokkal szubsztituált 4-piperidonokat illetve 3-piperidinokat reagáltatjuk egymással, mely utóbbiak közül néhány ismert, mások pedig az ismert vegyületekhez hasonlóan állíthatók elő. A találmány oltalmi körébe tartozik az a)—j) eljárásváltozatok azon foganatosítási módja is, melynek során egy reakciókomponenst a reakciókörülmények között képzünk, vagy adott esetben sója alakjában alkalmazzuk. Abban az esetben, ha a kiindulási anyagok között optikailag aktívak is lehetnek, mind a racemátokat, mind az elkülönített optikai antipódokat alkalmazhatjuk, diasztereoméria fennálllása esetén a racemátkeverékeket, a racemátokat, illetve az izolált antipódokat egyaránt reagáltathatjuk. Az ilyen kiindulási anyagokat sóik alak5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6S 6
