172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
47 172464 48 9,2 g l-metil-4-(6-metil-2-benzofuranil)-piperidinből kiindulva a 4-(6-metil-2-benzofuranil)-piperidint, és abból a 220° olvadáspontú hidrokloridsót, 9.8 g l-metil-4-(6-meto\i-2-benzofuranil)-piperidinből a 4-(6-metoxi-2-benzofuranil)-piperidint, és abból a 208° olvadáspontú hidrokloridsót, 11,4 g l-metil-4-(5,7-diklór-2-benzofuranil)-piperidínbó'l a 4-(5,7-diklór-2-benzofuranil)-piperidint és hidrokloridját, 10,6 g l-metil-4-(5-klór-6-metil-2- -benzofuranil)-piperidinből kiindulva a 4-(5-klór-6-metii-2-benzofuranil)-piperidint és hidrokloridsóját, mely 190°-on olvad, 13,0 g l-metil-4-(5-metoxi-7-bróm-2- -benzofuranil)-piperidinből a 4-(5-metoxi-7-bróm-2-benzofuranil)-piperidint és abból a 223° olvadáspontú hidroklúridsót, 11,75 g l-metil-4-(5-bróm-2-benzofuranil)-piperidinből a 4-(5-bróm-2-benzofuranil)-piperidint, és ebből 268° olvadáspontú hidrokloridsóját, és 11,9 g l-metiI-4-(5-ciklohexil-2-benzofuranil)-piperidinből a 4-(5:ciklohexil-2- -benzofuranil)-piperidint, melynek hidrokloridsója 223°-on olvad. 47. példa 9,8 g l-(2-propinil)-4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piridiniurnbromid 150 ml metanollal készített oldatához keverés és külső hűtés közben 10 g nátriumbórhidrid 25 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérséklet 30° fölé ne emelkedjék. Ezután az oldatot 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt vákuumban le pároljuk, a visszamaradó vizes fázist 2 x 250-250 ml Jdoroformmal extraháljuk, és a kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml 10%-os vizes, metánszulfonsav-oldatban oldjuk, és a savas oldatot éterrel mossuk. Ezután a savas, vizes fázis pH-ját 30%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 12-re állítjuk be, majd 1000 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kevés metilénkloridban oldjuk, és 50 g alumíniumoxidon (semleges, Ií aktivitású) kromatografáljuk. Az első, 1000 ml metilénkloriddal eluált frakció az l-(2-propinil)-4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-l,2,3.6-tetrahidropiridin. A hidrokloridsót etilacetátos sósavoldattal állítjuk elő, majd metiletilketonból átkristályosítva a termék olvadáspontja 260°. A kiindulási anyagként alkalmazott 1 -(2-propinil)-4-(5,6-dj me til-2-benzofuranil)-piridini umbromi - dot a következő módon állíthatjuk elő: a) 8,5 g 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piridint 150 ml metanolban oldunk, és 6,0 g 3-bróm-propinnal 4 órán át visszafolyatás mellett forralva keverjük. 4Z oldatot ezután 20°-ra hűtjük, aktív szénnel keverjük, és tisztított diatómaföldön keresztül szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. A keletkezett 1 - ( 2 - p r o p i n i 1 ) - 4 -( 5,6-dime til-2-benzofuranil)-piridiniumbromid 240-242°-on olvad. 48. példa 14,2 g 4-(5-ciklohexil-2-benzofuranil)-piperidín és 6,0 g 3-bróm-propin elegyét 300 ml metanolban oldjuk, és 50 g káliumkarbonát hozzáadása után 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszívatjuk, a szüredéket 500 ml kloroformmal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés metilénkloridban oldjuk, és 300 g alumíniumoxidon (semleges, II aktivitású) kromatografáljuk. Az első, összesen 1000 ml metlénkloriddal eluált frakciók tartalmazzák az l-(2-propinil)-4-(5-ciklohexil-2-benzofuranil)-piperidint. A nyers bázist etilacetátos sósavoldattal a hidrokloridsóvá alakítjuk. Ez etilacetátból átkristályosítva 248°-on olvad. 49. példa 13,5 g lítiumalumíniumhidrid 200 ml tetrahidrofurános oldatát visszafolyatás közben forraljuk, miközben 19,0 g l-(ciklopropil-karbonil)-4-(5-ciklohexil-2-benzofuranil)-piperidin 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet ezután még 15 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, és a lítiumalumíniumhidrid-felesleget -10°-on, 15 ml vízzel, 15 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal és 45 ml vízzel megbontjuk. A reakcióelegyet ezután leszívatjuk, a szüredéket 1000 ml kloroformmal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml 2 n sósavban oldjuk, és a savas oldatot éterrel mossuk. Ezután a vizes oldatot 10%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával pH =12 értékre lúgosítjuk, és 1 liter kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, leszívatjuk és bepároljuk, mikor is nyers, l-(ciklopropil-metil)-4-(5-ciklohexil-2-benzofuranil)-piperidint kapunk. Ezt etilacetátos sósavoldattal hidrokloridsójává alakítjuk, mely 220°-on olvad, etilacetátból végzett átkristályosítás után. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 17,1 g 4-(5-ciklohexil-2-benzofuranil)-piperidin 350 ml dioxánnal készített oldatához 7,35 g ciklopropán-karbonilklorid és 50 g káliumkarbonát elegyét adjuk, majd a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszívatjuk, a maradékot 1000 ml kloroformmal utánamossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot 350 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot sorrendben 2 n sósavval, vízzel, 2 n ammóniumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradék egységes l-(cildopropil-karbonil)-4-(5-ciklohexil-2-benzofuranil)-piperidin, melyet közvetlenül felhasználhatunk a lítiumalumíniumhidrides redukcióhoz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
