172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
45 172464 46 Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 20.0 g 4-(6-klór-2-benzofuranil)-piridinből az l-metil-4-(6-klór-2-benzofuranil)-pirídiniumjodidot, 18.2 g 4-(6-metil-2-benzofuranii)-piridinből az l-metil-4-(6-metil-2-benzofuranil)-piridiniumjodidot, 19,6 g 4-(6-metoxi-2-benzofuranil)-piridinből az-l-metil-4-(6-metoxi-2-benzofuranil)-piridiniumjodidot, 23.0 g 4-(5,7-diklór-2-benzofuranil)piridinből az l-metil-4-(5,7-diklór-2-benzofuranil>-piridiniumj odidot, 21.3 g 4-(5-klór-6-metil-2-benzofuranil)-piridinből az l-metil-4-(5-klór-6-metil-2-benzofuranil)-piridiniumj odidot, 26,5 g 4-(5-metoxi-7-bróm-2-benzofuranil)-piridinből az l-metil-4-(5-metoxi-7-bróm-2-benzofuranil)-piridiniumj odidot. 45. példa 13,9 g (0,06 mól) l-metil-4-(5-fluor-2-benzofuranil)-l,2,3,6-tetrahidropiridint 250 ml metanolban oldunk, és 0,7 g palládium-szén katalizátor (5% Pd) jelenlétében 15 és 20° közötti hőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. 17 óra múlva a hidrogénfelvétel 1,376 liter, amely pontosan megfelel az elméleti hidrogénfelvételnek. A hidrogénezést ezután befejezzük, a katalizátort leszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot rövidutas desztillációnak vetjük alá. A 0,1 torr nyomáson 150° hőmérsékleten átdesztilláló frakció az 1 - me t il-4-(5-fluor-2-benzofuranil)-piperidin, mely pentánból végzett átkristályosítás után 75-76°-on olvad. A bázis oldatából etilacetátos sósavoldattal készített hidrokloridsó olvadáspontja metiletilketonból történő átkristályosítás után 228°. Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is: 14,9 g l-metil-4-(6-klór-2-benzofuranil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinből az l-meti!-4-(6-klór-2-benzofuranil)-piperidint, és ebből a 295° olvadáspontú hidrokloridot, 13.6 g l-metil-4-(6-metil-2-benzofuranil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinből az l-metil-4-(6-metil-2-benzofuranil)-piperidint, melynek hidrokloridsója 222°-on olvad, 14.6 g l-metil-4-(6-metoxi-2-benzofuranil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinből az 1 -metil-4-(6-metoxi-2-benzofuranil)-piperidint, melynek hidrokloridsója 205°-on olvad, 16.9 g l-metil-4-(5,7-diklór-2-benzofuranil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinből az l-metil-4-(5,7-diklór-2-benzofuranil)-piperidint, e vegyület hidrokloridsóját 258—260°-on olvad, 15,7 g l-metil-4-(5-klór-6-metil-2- -benzofuranil)-l ,2,3,6- -tetrahidropiridinből az l-metil-4-(5-klór-6-metil-2-benzofuranil)-piperidint és ebből a 224° olvadáspontú hidrokloridsót, és 16.9 g l-metil-4-(5-metoxi-7-bróm-2- benzof uranil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinből az l-metil-4-(5-metoxi-7-bróm-2-benzofuranil)-piperidint, melynek hidrokloridsója 229°-on olvad. 46. példa 9,35 g (0,04 mól) l-metil-4-(5-fluor-2-benzofuranil)-piperidint 170 ml toluolban oldunk. 20,7 g klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk lassan hozzá, erős nitrogénátáramoltatás mellett a felszabaduló metiiklorid eltávolítására. Ezután az oldatot 20 órán át 60° hőmérsékleten keverjük, lehűtjük, leszívatjuk, és a maradékot 241 ml toluollal utánamossuk. Az egyesített szűrleteket sorrendben 250 ml vízzel, 250 ml vizes metánszulfonsav olajos oldatával, 251 ml vízzel, 251 ml 2n nátriumhidroxidoldattal és 500 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó 4-( 5-fluor-2-benzofuranil)-1 -piperidinkarbonsav-etilészter olajos anyag, mely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint tiszta, és további tisztítás nélkül továbbalakítható. 5,9 g (0,02 mól) 4-(5-fluor-2-benzofuranil)-l-piperidinkarbonsav-etilésztert 65 ml etilénglikolban oldunk. 19,4 g 86%-os vizes káliumhidroxid-oldat hozzáadása után a keletkezett zavaros oldatot erős keverés közben 18 órán át 160° hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldatot 100°-ra hűtjük, 65 ml toluollal hígítjuk, ezután pedig 20° hőmérsékletre hűtjük. A szerves fázist 2x1-1 liter vízzel, majd 4 x 200-200 ml 10%-os, vizes metánszulfonsav-oldattal extraháljuk. A metánszulfonsavas oldat pH-ját 30%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 12-re állítjuk, és 1 liter kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, mikor is a nyers, 4-(5-fluor-2-benzofuranil)-piperidint kapjuk. A bázist rövidutas desztillációnak vetjük alá, és a 0,05 torr nyomáson 190-200° hőmérsékleten átdesztilláló frakció a 4-(5-fluor-2-benzofuranil)-piperidin. A hidrokloridsót etilacetátos sósavoldattal képezzük, és annak olvadáspontja etilacetátból történő átkristályosítás után 235-237°. Hasonlóképpen állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 10,0 g l-metil-4-(6-klór-2-benzofuranil)-piperidinből kiindulva a 4-(6-klór- -benzofuranilj-piperidint, a hidroklorisó olvadáspontja 237°, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
