172462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-klór-5-szulfamoil-N-/2-furfuril/-antranilsav előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1975. XI. 19. (Cl—1619) Közzététel napja: 1978. III. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1979.1. 31. 172462 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 307/52 Feltalálók: Tulajdonos: Kővágó József vegyészmérnök 45%, dr. Benkó Pálné Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti vegyészmérnök 45%, Wittula Teréz vegyésztechnikus 10%, Termékek Gyára Rt., Budapest Budapest Eljárás 4-klór-5-szulfamoil-N-(2-furfuril)-antranilsav előállítására 1 2 Találmányunk tárgya új eljárás 4-klór-5-szulfamoil-N-(2-furfuril)-antranilsav (Furosemid) ismert diuretikus hatású hatóanyag előállítására. A szakirodalomban számos szintézist találhatunk, amelyek az említett hatóanyag előállítására 5 vonatkoznak. Ezek közül az ipari, nagyüzemi megvalósíthatóság követelményeit elsősorban azok elégítik ki, amelyek a legrövidebb úton, 2,4-diklór-5- -szulfamoil-benzoesavból kiindulva állítják elő a 4-klór-5-szulfamoil-N-(2-furfuril)-antranilsavat. 10 Ismeretes pl. hogy a 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzoesavat 6 mólnyi mennyiségű furfurilaminnal 130C°-on 4 órán át reagáltatják (Chem. Bér., 99, 328, 1966). A reakcióelegyet ezután ecetsavval 15 elegyítve kapják a terméket, amelyet lúgos átoldással és azt követő kristályosítással tisztítanak. így 42%-os termeléssel állítják elő a Furosemidet. A 222 107 számú osztrák illetve 1 122 541 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban a 2,4-diklór-5-szul- 20 famoil-benzoesav és 3 mólnyi mennyiségű furfurilamin dietilénglikol-dimetiléterben 3—6 óra alatt végrehajtott reakciójának termelési adatait az osztrák leírásban nem közük, míg az NSZK-beli szabadalmi leírás 31%-ot említ. Ugyancsak ismeretes 2,4-diklór- 25 -5-szulfamoil-benzoesavas alkálisó és 3 mólnyi mennyiségű furfurilamin vízmentes közegben lezajló reakciója is (2121 764 számú NSZK-beli közzétételi irat, valamint az ennek megfelelő 1 306 574 számú nagy-britanniai, 7 102 885 számú dél-afrikai 30 és 34 482 számú izraeli szabadalmi leírás), amelyben 55%-os termeléssel keletkezik a 4-klór-5-szulfamoil-N-(2-furfuril)-antranilsav. Találmányunk értelmében gyógyászati célra megfelelő tisztaságú 4-klór-5-szulfamoil-N-(2-furfuril)-antranilsavat vagy alkálisóját állítjuk elő gazdaságosan, jelentős élőmunka- és energia- valamint berendezés megtakarítással, meglehetősen magas termeléssel. A találmányi gondolathoz a fent említett reakciólépések vizsgálata vezetett. Kísérleteink során megállapítottuk, hogy a 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzoesav a furfurilaminnal - eddig az irodalomból nem ismert - sót képez megfelelő körülmények között. Ez a só csaknem elméleti termeléssel — adott esetben közvetlenül a reakcióelegyben - állítható elő a sav és bázis komponensből. Benne a karboxil-csoport polározása révén a 2-es helyzetű klóratom ugyanúgy lazított, mintha a karbonsav csoport észteresítve vagy amidálva volna a 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzoesavban. Ennek következtében ideális kiindulóanyag a Furosemid előállítására, hiszen képzése lényegesen egyszerűbb kémiai műveletet igényel, mint az észteresítés vagy az amidálás. Másik, ugyancsak a találmányi gondolathoz tartozó feüsmerésünk az, hogy a 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzoesavas-furfurilamin só találmányunk szerinti reakciójában használható bázis egyértelműen reakció-szelektív. A jelen reakciót ugyanis, amely-172462
