172461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált 1,2,4-triazol-származékok előállítására
19 172461 20 talmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegység, például drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullák formájában állítjuk elő, és ezek előnyösen 0,5—20 mg hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással készült gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon, például hagyományos keverési, granuláló, drazsirozó, oldó- vagy liofilizáló eljárással állítjuk elő. Így például orálisan alkalmazott gyógyászati készítményeket oly módon nyerhetünk, hogy a hatóanyagot szilárd halmazállapotú vivőanyagokkal kombináljuk, a nyert elegyet adott esetben granuláljuk, és az elegyet, ill. granulátumot, amennyiben szükséges, alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettázzuk vagy drazsirozzuk. Az alkalmas vivőanyagok különösen töltőanyagok, mint például cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogénfoszfát, továbbá kötőanyagok, mint például kukoricakeményítő, búzakeményítő, rízskeményítő vagy burgonyakeményítő felhasználásával készült keményítőcsiriz, zselatin, tragant, metil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, nátrium-karboximetil- cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon, és/vagy amennyiben kívánatos, szétesést elősegítő anyagok, mint például a fent említett keményítőfajták, továbbá karboximetil-keményítő, térhálós polivinil-pirrolidon, agar, alginsav, vagy annak sója, mint például nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban folyásszabályozó és kenőanyagok, például kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, mint például magnézium-sztearát vagy kalcium-sztearát, és/vagy polietilén-glikol. A drazsék magját alkalmas, adott esetben a gyomornedvnek ellenálló bevonattal látjuk el, ahol többek között tömény cukoroldatokat, amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, valamely alkalmas szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel készült lakkoldatokat, vagy a gyomornedvnek ellenálló bevonatok előállítása céljaira alkalmas cellulózkészítményeket, mint például acetil-cellulóz-ftalátot vagy hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalátot használunk. Tehetünk a tablettákba vagy a drazsé-bevonatokba színezőanyagokat vagy festékeket is, például azonosítás vagy különböző hatóanyag-dózisok megjelölése céljából. További, orálisan alkalmazható gyógyászati készítményformák a zselatinból készült kétrészes kapszulák, valamint a puha, zárt, zselatinból és egy lágyítóból, mint például glicerinből vagy szorbitból készült kapszulák. A kétrészes kapszulákban a hatóanyag granulátum formájában, például töltőanyagokkal, mint például laktőzzal, kötőanyagokkal, mint például keményítőfélékkel, és/vagy csúsztatóanyagokkal, mint például talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizátorokkal keverve lehet. A puha kapszulákban levő hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, mint például zsíros olajokban, paraffinolajban, vagy folyékony polietilén-glikolokban oldott vagy szuszpendált /ormában van, és ugyancsak tartalmazhat stabilizátorokat. Rektálisan alkalmazható gyógyászati készítményekként például a kúpok jöhetnek számításba, ezek a hatóanyagnak és egy kúp-alapelegynek a keverékéből állnak. Kúp-alapelegy céljára például természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilén-glikolok vagy hosszabb szénláncú alkanolok alkalmasak. Ezenkívül rektális zselatin-kapszulákat, amelyek a hatóanyagnak és egy alapelegynek a keverékéből állnak, alkalmazhatunk, az alapelegy például folyékony trigliceridekből, polietilén-glikolokból vagy paraffin-szénhidrogénekből állhat. Parenterális adagolásra elsősorban vízoldható formában, például vízoldható só formájában levő hatóanyagok vizes oldatai alkalmasak, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, mint például megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, ahol alkalmas lipofil oldószereket vagy vivőanyagokat, mint például zsíros olajokat, például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket használunk, vagy vizes injekciós szuszpenziók, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak. A következő előiratok a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül közelebbről megvilágítják a tabletták, drazsék, kúpok és ampullák előállításának módját. a) 20,0 g 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-(metoximetil)-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-2’,5-diklórbenzofenont 550 g laktőzzal és 292 g burgonyakeményítővel keverünk, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával nedvesítjük, és egy szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnézium-sztearátot és 20 g nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxidot keverünk hozzá, és a keveréket 10 000 darab 102,0 mg súlyú és 2,0 mg hatóanyagtartalmú, szükség esetén az adagolás megkönnyítés céljából osztóvonalat is tartalmazó tablettává préseljük. b) 1,00 g 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-(metoximetil)-4H-l ,2,4-triazil-4-il]-2’,5-diklór-benzofenont 16 g kukoricakeményítővel és 6 g nagy diszperzitásfokú sziiícium-dioxiddal jól összekeverünk. A keveréket 2 g sztearinsav, 6 g etil-cellulóz és 6 g sztearin kb. 70 ml izopropilalkohollal készült oldatával nedvesítjük. és egy II. számú (Ph. Helv. V.) szitán keresztül granuláljuk. A granulátumot kb. Mórán át szárítjuk, majd egy III—Illa számú szitán átszitáljuk. Ezután 16 g kukoricakeményítővel, 16 g talkummal és 2 g magnézium-sztearáttal keverjük, és 1000 darab drazsémaggá préseljük. Ezeket 2 g sellakból, 7,5 g gumiarábikumból, 0,15 g festékanyagból, 2 g nagy diszperzitásfokú szilicium-dioxidból, 25 g talkumból és 53,35 g cukorból készült tömény sziruppal bevonjuk, majd szárítjuk. Az így nyert drazsék egyedi súlya 161,0 mg és 1-1 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 2,50 g 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-(metoximetil)-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-2’,5-diklór-benzofenont és 1997,5 g finoman elporított kúp-alapelegyet alaposan összekeverünk, majd megolvasztjuk. A keve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
