172461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált 1,2,4-triazol-származékok előállítására
21 172461 22 rés által homogén állapotban tartott elegyből 1000 darab 2 g-os kúpot öntünk. Ezek 2,5-2,5 mg hatóanyagot tartalmaznak. d) 1,00 g 2-[3,5-bisz-(dimetilamino)-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-5-klór-2’-fluor-benzofenon-dihidroklorid egy liter vízzel készült oldatát 1000 ampullába letöltjük, és sterilizáljuk. Minden ampulla 1 mg hatóanyagot tartalmaz 0,1%-os oldat formájában. A találmány szerinti eljárást a következőkben, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A hőmérséklet értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 50,0 g (0,154 mól) 6-fenil-8-klór-4H-l ,2,4-triazolo(4,3-a] [1,4]benzodiazepin-l-metanol 200 ml 85%-os hangyasavval készült oldatához 90,0 ml 36%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, és az elegyet keverés közben két és fél órán át 100°-on melegítjük. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni, jeges vízre öntjük, és addig adunk hozzá tömény vizes nátrium-hidroxid-olda- 25 tot, amíg az elegy pH-ja a 11-es értéket eléri. A kivált nyersterméket metilén-kloridban felvesszük, a szerves fázist háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert 30 ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk, majd egyszer átkristályosítjuk. 2-{3-(dimetilamino)-metil-5-(hidroximetil)- 4H-1,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenont nyerünk, olvadáspontja 134-136°. 35 2. példa 5,0 g (0,0142 mól) l-(dimetilamino)-metil-6-fenil- 40 -8-klór-4H-l ,2,4-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin 20 ml 85%-os hangyasavval készült oldatához 9.0 ml 35%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, és keverés közben 2 órán át 100°-on melegítjük az elegyet. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet szoba- 45 hőmérsékletre hűlni, jeges vízre öntjük, és addig adunk hozzá tömény vizes nátrium-hidroxid-oldatot, amíg az elegy pH-ja a 11-es értéket eléri. A kivált nyersterméket metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist négyszer vízzel, majd egyszer teli- 50 tett nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etilacetát-éter-petroléterből kristályosítjuk. 142-143° olvadáspontú 2-[3,5-bisz-(dimetilamino)-metil-4H-l,2,4- 55 -triazol-4-il]-5-klórbenzofenont nyerünk. Analóg módon nyerhetjük - 5 g (0,0134 mól) l-(dimetilamino)-metil-6-(2- -klórfenil)-8-klór-4H-l ,2,4-triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzo- 60 diazepinből a 2-[3,5-bisz-(dimetilamino)-metil-4H-l, 2,4-triazol-4-il]-2\5-diklór-benzofenont, 250 g szilikagélen etilacetát-metanol 7:1 arányú elegyével mint eluálószerrel végzett kromatográfia útján. Olvadáspont: 134-140° (etil-acetát-petroléter), 65 — 5 g (0,0137 mól) l-(dietilamino)-metil-6-fenil-8-klór-4H-l,2,4-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepinből a 2-[3-(dietilamino)-metil-5-(dimetilamino)-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenont, — 5 g (0,0140 mól) l-(dimetilamino)-metil-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-l,2,4-triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepinből a 145-147° olvadáspontú 2-[3,5- -bisz-(dimetilamino)-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-5- -klór-2’-fluorbenzofenont. A kiindulási anyagok előállítását a 2 201 210 számú NSZK-beli szabadalmi leírás adja meg. 3. példa 5.0 g (0,0148 mól) l-(metoximetil)-6-fenil-8-klór-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin 20 ml 85%-os hangyasavval készült oldatához 9.0 ml 36%ros formaldehid-oldatot adunk, és az elegyet keverés közben 2 órán át 100°-on melegítjük. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hülni, jeges vízre öntjük, és addig adunk hozzá tömény vizes nátrium-hidroxid-olda tot, míg az elegy pH-ja a 11-es értéket eléri. A kivált nyersterméket metilén-kloridban felvesszük, a szerves fázist háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát-petroléterből kristályosítjuk. 135—137° olvadáspontú 2-[3-(dimetilamin o)- me t il-5-metoximetil-4H-1,2,4-triazol-4-il ]-5-klór-benzofenont nyerünk. 4. példa 5.0 g (0,0126 mól) l-(dietoximetil)-6-fenil-8-klór-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin 20 ml 85%-os hangyasavval készült oldatához 9,0 ml 36%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, és az elegyet keverés közben 3 órán át 100°-on melegítjük. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni, jeges vízre öntjük, és addig adunk hozzá tömény vizes nátrium-hidroxid oldatot, míg az elegy pH-ja 11 -es értéket eléri. A kivált nyersterméket metilén-kloridban felvesszük, a szerves fázist háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot 500 g (0,063—0,3 mm-es szemcsenagyságú) szilikagélen, etilacetáttal, az etil-acetát-metanol 9 :1 arány eléréséig fokozatosan metanolt hozzáadva, eluálva, kromatografáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot tetrahidrofuránból kristályosítjuk. 143-144° olvadáspontú 2-[3-(dietoximetil)-5- -(dimetilamino)-met U-4H-1,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenont nyerünk. Analóg módon nyerhetjük- 5 g (0,0135 mól) 6-fenil-8-klór-4H-l,2,4-triazok)[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l- karboxaldehid-dime-11
