172461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált 1,2,4-triazol-származékok előállítására
13 172461 14 az Ra csoportban jelenlevő, önmagukban redukálható csoportokat változatlanul meg akarjuk tartani. Célszerűbb azonban a XIII általános képletű vegyületek oxidációját, és az Ra redukálandó csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek redukcióját alkalmazni, ahol az Ra csoport redukcióját nem, vagy csak nehezen tudjuk az Ar és a Ph gyűrű között található karbonilcsoport egyidejű redukciója nélkül elvégezni. így például egy olyan, I általános képletű vegyületet, amelyben az R jelentése diszubsztituált karbamoilcsoport, valamely komplex hidrid, mint például lítium-alumínium-hidrid segítségével, valamely éterszerű oldószerben, mint például tetrahidrofuránban egy olyan, XIII általános képletű vegyületté redukálhatunk, amelyben Ra jelentése megfelelően szubsztituált aminometilcsoport. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az R csoportként hidroximetilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy XIV általános képletű vegyületet, ahol Ar, Ph és Am jelentése a fenti, formaldehiddel reagáltatunk, és amennyiben kívánatos, elvégezzük az eljárás további lépéseit. A formaldehiddel végzett reakciót előnyösen 100 C° és 150C° között hajtjuk végre. A formaldehidet például vizes oldatként alkalmazzuk, és a reakciót előnyösen zárt edényben végezzük, vagy pedig valamely alkalmas hőmérséklettartományba eső forrpontú vízmentes szerves oldószerben, mint például toluolban, xilolokban vagy xilolkeverékben és hasonlókban dolgozunk, és a formaldehidet előnyösen paraformaldehid formájában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az Am csoportként dimetilamino-csoportot tartalmazó XIV általános képletű vegyületeket például az I általános képletű vegyületek előállítására másodikként említett eljárással analóg módon, az X általános képletű vegyületek R csoportként hidrogénatomot tartalmazó analógjainak formaldehiddel és hangyasavval való reagáltatása útján állíthatjuk elő. Miután ebben a reakcióban melléktermékként már az I általános képletű, kívánt végtermékek keletkeznek, a formaldehiddel és hangyasavval végzett reakció nyerstermékét közvetlenül felhasználhatjuk a következő, formaldehiddel végzett reakcióban. Egy tetszés szerinti, a fent megadott definíciónak megfelelő Am csoportot tartalmazó X általános képletű kiindulási vegyületet például 2-(4H-l,2,4-triazol-4-il)-benzofenonokból, mint például az 5-klór-2-(4H-l,2,4-triazol-4-il)-benzofenonból [vö. M.E. Deriez et al., J. Heterocyclic Chem. 8, 181 (1971)] a fent megadott módon, majd az ily módon nyert 2-[3-(hidroximetil)-4H-l ,2,4-triazol-4-íl]-benzofenonoknak megfelelően reakcióképes észterekké, például metánszulfonsavkloriddal trietil-amin jelenlétében metánszulfonsav-észterekké történő átalakítása útján, vö. a 3 882 139 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírással, végül az említett reakcióképes észtereknek a III általános képletű vegyületekkel történő reagáltatásával állíthatunk elő, az I általános képletű vegyületek előállítására, elsőként említett eljárással analóg módon. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az R csoportként N,N-diszubsztituált aminometilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy XV általános képletű vegyületet, ahol Az Ar, Ph és R jelentése a fenti, formaldehiddel és egy H—Am szerkezetű, III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és amennyiben kívánatos, elvégezzük az eljárás további lépéseit. A XV általános képletű vegyületeknek formaldehiddel és egy III általános képletű vegyülettel történő reakcióját a Mannich-reakciók szokásos körülményei között végezhetjük. így előnyösen melegen, vagy egy erős sav, különösen a III általános képletű vegyülettel ekvivalens mennyiségű sósav jelenlétében, vagy pedig úgy végezzük, hogy a III általános képletű vegyületet savaddíciós sója, különösen hidrokloridja formájában használjuk. A formaldehidet például tömény vizes oldata vagy paraformaldehid formájában alkalmazhatjuk. Oldószerként különösen éterszerű folyadékok, mint például dioxán, etilénglikol-monometiléter és etilénglikol-monoetiléter, de különösen dietilénglikol-dimetiléter, valamint rövidszénláncú alkanolok, mint például etanol, izopropanol és butanol jöhet számításba. A reakciót például a reakcióelegy forrpontján, vagy szükség esetén még magasabb hőmérsékleten, zárt edényben, előnyösen kb. 80-120C°-on végezzük. Azon XV általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben az R jelentése diszubsztituált aminometilcsoport, a XIV általános képlettel is leírhatók, és a fentiekben ez utóbbi vegyületek előállítására megadott módszerekkel is előállíthatok. Az egyéb R csoportot tartalmazó XV általános képletű vegyületeket, például az ismert 5-klór-2-(4H-l,2,4-triazol-4-il)-benzofenonnal [J. Hét. Chem. 8, 181 (1971)] analóg módon, a 2-es helyzetben az R csoport definíciójának megfelelő módon szubsztituált 3-amino-3,4-dihidro-4-fenil-kinazolin-4-oloknak, amelyek előnyösen a 6-os helyzetben, különösen klóratomot, valamint adott esetben a fenilcsoport orto-helyzetében egy további ■ szubsztituenst tartalmaznak, amilyen például az NDK-beli 106 385 számú szabadalmi leírásban szereplő 2-(benziloximetil)-3,4-dihidro-4-fenil-6-klórkinazolin-4-ol, hangyasavval történő forralása útján állíthatjuk elő. Az így nyert I általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módon alakíthatjuk át más, I általános képletű vegyületekké. Ezekben a vegyületekben különösen az R csoportot, továbbá az Am csoportot is más R, ill. Am csoporttá alakíthatjuk át. így a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint R csoportként hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket oly módon állíthatunk elő, hogy a hidroxilcsoportot valamely funkcionálisan átalakított, mint például éteresített vagy észteresített hidroxilcsoportból például szolvolízis, mint például hidrolízis, alkoholízis vagy acidolízis útján, vagy reduktív módszerrel, mint például hidrogenolízissel szabaddá tesszük. így például egy megfelelően éteresített 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
