172459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
15 172459 16 Az I általános képletű 3-cefém-vegyületek vagy sóképző csoportokkal alkotott sóikban R2 jelentése elsősorban hidroxil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, különösen a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxicsoport, például terc-butiloxi-csoport, továbbá metoxi- vagy etoxicsoport, 2-helyzetben halogénezett rövidszénláncú alkoxicsoport, például 2,2,2-triklóretoxi-, 2-jódetoxi- vagy az ezzé könnyen átalakítható 2-klóretoxi- vagy 2-brómetoxi-csoport, fenaciloxi-, 1-től 3-ig terjedő számú, adott esetben rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó 1-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, például 4-metoxibenziloxi-, 4-nitrobenziloxi-, difenilmetoxi-, 4,4’-dimetoxi-difenilmetoxi- vagy tritiloxicsoport, rövidszénláncú alkanoiloximetoxicsoport, például acetiloximetoxi- vagy pivaloiloximetoxicsoport, a-aminő-(rövidszénláncúj-alkanoiloxicsoport, például gliciloximetoxi-, 2-ftalidiloximetoxi-csoport, rövidszénláncú alkoxikarboniloxicsoport, például etoxikarboniloxicsoport, vagy rövidszénláncú alkanoiloxicsoport, például acetiloxicsoport, továbbá tri-(rövidszénláncú)-alkilszililoxi-csoport, például trimetilszililoxicsoport, és R, jelentése elsősorban rövidszénláncú alkilcsoport, mint metil-, etil- vagy n-butil-csoport, továbbá rövidszénláncú alkenilcsoport, például allilcsoport, valamint 1 -fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, például benzil- vagy difenibnetilcsoport lehet, de rövidszénláncú alkanoilcsoport, például acetil- vagy propionilcsoport, rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoport, például metoxikarbonil- vagy benzoilcsoport is lehet. A találmány tárgya eljárás elsősorban olyan I általános képletű 3-cefém-vegyületek előállítására, melyek képletében R2 jelentése elsősorban hidroxil-, továbbá rövidszénláncú alkoxicsoport, különösen a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxicsoport, például terc-butiloxi-csoport, 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, például 2,2,2- -triklóretoxi-, 2-jódetoxi-, vagy 2-brómetoxi-csoport, vagy adott esetben például rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoport, szubsztituált difenilmetoxicsoport, például difenilmetoxi- vagy 4,4’-dimetoxi-difenilmetoxi-csoport, továbbá tri-(rövidszénláncú)-alkilszililoxi-csoport, például trimetilszililoxi-csoport, és R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy n-butil-csoport, valamint rövidszénláncú alkenilcsoport, például allil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, például benzilcsoport, továbbá rövidszénláncú alkanoil-, például acetil- vagy propionilcsoport, vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-, például metoxikarbonilcsoport, valamint e vegyületek közül azok sóinak, mint alkálifém-, például nátriumsóinak vagy földalkálifém-, például kalciumsóinak, vagy ammóniumsóinak, valamint aminsóinak előállítására, melyeknek képletében R2 jelentése hidroxilcsoport, valamint ez utóbbiak belső sóinak előállítására. Az I általános képletű 3-cefém-vegyületekben vagy ezek sóiban R2 jelentése elsősorban hidroxilcsoport, vagy 2-helyzetben halogénatommal, mint klórral, brómmal vagy jóddal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, különösen a 2-helyzetben többszörösen elágazó, rövidszénláncú alkoxicsoport, például terc-butiloxi- vagy 2-helyzetbeh halogénezett rövidszénláncú alkoxicsoport, például 2,2,2-triklóretoxi-, 2-jódetoxi- vagy 2-brómetoxi-csoport, vagy adott esetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal, mint metoxicsoporttal szubsztituált difenilmetiloxicsoport, például difenilmetoxi-, vagy 4,4’-dimetoxi-difenilmetoxi-csoport, továbbá tri-(rövidszénláncú)-alkilszililoxi-, például trimetilszililoxicsoport, valamint rövidszénláncú alkenil-, például allilcsoport, vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, például benzil csoport. A találmány elsősorban olyan 7ß-amino-3-(rövidszénláncú)-alkoxi-3-cefém-4-karbonsa vakra vonatkozik melyekben a rövidszénláncú alkoxicsoport szénatomszáma 4-ig terjed, például etoxi-, vagy n-butiloxi-, elsősorban azonban metoxicsoport, valamint ezek difenilmetilésztereire és mindenekelőtt a 7/3-amino-3-meíoxi-3-cefém-4-karbonsavra. és megfelelő difenilmetilészterre. Az I általános képletű vegyületek úgy állíthatók például elő, hogy valamely II általános képletű cefém-3-vegyületet, vagy ennek megfelelő, a 2.3- vagy 3,4-helyzetben kettéskötést tartalmazó enolvegyületet egy, a 3-helyzetben —0—R3 képletű, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportot tartalmazó enolvegyületté alakítunk, és kívánt esetben az így nyert I általános képletű vegyületben a —C(=0)—R2a általános képletű védett karboxil-csoportot egy másik védett karboxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben az izomer vegyületek nyert keverékéből az egyes izomereket kinyerjük. A II általános képletű cefém-3-vegyületek ketoés/vagy enolformában lehetnek jelen. Általában a II általános képletű vegyületeket enol alakjukból alakítjuk át az I általános képletű vegyületek enolformájává. Kiindulhatunk továbbá például a II általános képletű vegyületek és megfelelő 1-oxidok keverékéből is, és termékként az I általános képletű vegyületek és megfelelő 1-oxidok keverékét kapjuk. A II általános képletű vegyületeket tiszta alakban, vagy az előállításuk során kapott nyers reakcióelegyként is alkalmazhatjuk. A II általános képletű vegyületek önmagában ismert módon alakíthatók át enolszármazékká. Az enolétereket, vagyis azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése egy — adott esetben szubsztituált — szénhidrogéncsoport, valamely, az enolcsoportok éterezésére alkalmas eljárással állíthatunk elő. Éterező reakciókomponensként előnyösen valamely, az adott esetben szubsztituált R3 szénhidrogéncsoportnak megfelelő, R3-N2 (III) általános képletű diazovegyületet használunk, elsősorban valamely, adott esetben szubsztituált diazo-(rövidszénláncú)-alkánt, például diazometánt, díazoetánt, vagy diazo-n-butánt, továbbá egy adott esetben szubsztituált fenil-diazo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
