172459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
41 172459 42 után szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva a kiindulási anyag mellett 70-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-me til-észtert kapunk. 8. példa a) 396 mg (1 mmól) 7j3-amino-3-metoxi-2-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát összekeverjük 190 mg 10 (1 mmól) p-toluolszulfonsawal (monohidrát), majd az oldatot 0°-ra hűtjük, 223 mg (1,1 mmól) m-klórperbenzoesav (85%-os) hozzáadása után a reakciókeveréket 1/2 órán át keverjük 0°-on. Az oldatot nátrium-tioszulfáttal és nátrium-hidrogén- 15 -karbonáttal összerázzuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Nyers 7|3-amino-3-metoxi-3-cefem-4- -karbonsav-difenil-metil-észter-1 -oxidot kapunk. 20 b) 412 mg 7/3-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter-l-oxid (1 mmól) 5 ml dimetil-acetanúddal készített oldatát összekeverjük 190 mg (1 mmól) p-toluolszulfonsawal (monohidrát), az oldatot —10°-ra hűtjük és összekeverjük 25 0,349 ml foszfor-trikloriddal. A reakciókeveréket -10°-on még fél óráig keverjük, hűtött hidrogén-karbonát-oldatra öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott termék a 7j3-amino-3- 30 -metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter. Szabadalmi igénypontok: 35 1. Eljárás az I általános képletű O-szubsztituált 70-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav-származékok — mely képletben R2 jelentése hidroxilcsoport vagy valamely R2A éterezett hidroxilcsoport és R2A jelentése valamely rövidszénláncú alkoxi-, 2- -halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-, arilkarbonil- 45 -metoxi- vagy aril-metoxi-csoport, ahol az arilcsoport rövidszénláncú alkoxi- és/vagy nitrocsoporttal helyettesített, metoxicsoport, amelyben a metilcsoport adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportta! és/vagy fenilcso- 50 porttal poliszubsztituált, vagy valamely, 5-tagú heteroatomként oxigén- vagy kéntatomot tartalmazó aromás jellegű, heterociklusos csoporttal monoszubsztituált, vagy amelyben a metilcsoport egy policikloalifás szénhidrogéncsoport- 55 ban gyűrűtag, vagy valamely oxa- vagy tiacikloalifás csoportba az oxigén- vagy kénatomhoz képest ú-helyzetű gyűrütagot jelenti, nitro-feniloxi-, nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-benziloxi-, polihalogén- 60 -feniloxi-, cián-metoxi-, acil-amino-metoxi- vagy aciloxi-metoxi-csoport, ahol az acilcsoport egy szerves karbonsav gyöke vagy ahol az aciloxi-metil-csoport egy laktoncsoportot képez vagy egy szililoxí- vagy sztanniloxicsoport, vagy 65 40 R2 jelentése aciloxicsoport, ahol az acilcsoport valamely szerves karbonsav vagy szénsav-félszármazék gyökét jelenti, vagy R2 a -C(=0)-csoporttal együtt egy, adott esetben helyettesített karbamoil- vagy hidrazinokarbonilcsoportot képező csoport, R3 jelentése valamely rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, vagy adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű cefam-3-on-vegyületet, vagy ennek megfelelő, a 2,3- vagy 3,4-helyzetben kettőskötést tartalmazó enolt egy III általános képletű diazo-származékkal, IV általános képletű alkohol valamely reakcióképes észterével, VI általános képletű tri-R3-oxóniumsóvaI — ahol A egy sav anionja —, vagy egy IX általános képletű gyököt tartalmazó 3-alkil- vagy aralkil-, 1—R3-triazén-származékkal —ahol R3 jelentése a fenti — kezelve a 3-helyzetben —O—R3 általános képletű funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportot tartalmazó enolszármazékká alakítunk át, vagy b) valamely XIII általános képletű vegyületben- ahol R2 és R3 jelentése a fenti, RoA jelentése valamely, hidrogénatommal helyettesíthető, legfeljebb 18 szénatomos szerves karbonsav acilcsoportja, ahol az adott esetben jelenlevő funkcionális csoportok védettek, egy triarilmetil-, szerves szilil- vagy szerves sztannilcsoport, R0b jelentése hidrogénatom vagy RoA és Rob együtt valamely, legfeljebb 18 szénatomos szerves dikarbonsav két vegyértékű acilcsoportja — a 7 helyzetű aminocsoportot szabaddá tesszük vagy c) valamely XV általános képletű 2-cefem-vegyületet — ahol R2 és R3 jelentése a fenti - a megfelelő 3-cefem-vegyületté izomerizálunk és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületben a —C(=0)R2A általános képletű védett karboxilcsoportot szabad karboxilcsoporttá, vagy egy másik védett karboxilcsoporttá alakítjuk át és/vagy kívánt esetben a kapott sóképző csoportot tartalmazó vegyületet valamely sójává, vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a kapott izomer vegyület-keverékét egy egyes izomerekké szétválaszthatjuk. (Elsőbbsége: 1972. junius 29.) 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése valamely rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyület - ahol R2A jelentése az 1. igénypontban megadott — R3 fenti jelentésének megfelelő III általános képletű diazo-származékkal kezelünk. (Elsőbbsége: 1972. június 29.) 3. Az I. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosításási módja, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése valamely 21
