172459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
39 172459 40 dot nátrium-hidrogén-szulfitnak a reakciókeverékhez való adagolásával elbontjuk, a reakcióoldatot dekantáljuk, majd egymás után vízzel, híg sósav-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 7j3-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-- ce f em-4-karbonsav-p-metoxi-benzil-észtert amorf alakban kapjuk. d) A kapott 7(3-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3- -cefem-4-karbonsav-p-metoxi-benzil-észtert metilén-kloridban oldjuk és (metilén-kloridban oldott) diazo-metán-felesleggel elegyítjük. Két csepp bór-trifluorid-éterát hozzáadása után 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, és vákuumban bepároljuk a reakciókeveréket. A maradékot etil-acetáttal feltesszük, az oldatot egymás után vízzel híg sósav-oldattal, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 7/3-fenoxi-acetamido- 3 - me toxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter preparatív rétegkromatográfiával szilikagélen benzol-etil-acetát 7 :3 arányú elegyével tisztítható. Infravörös spektrum (CHC13): jellemző sávok 2,95, 5,6 és 5,9 /Lr-nál. e) 176 mg 7/3-fenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxi-benzil-észter 10 ml benzollal készített oldatát összekeverjük 50 mg anizollal és 770 mg trifluor-ecetsawal, a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük és az oldatot vízzel mossuk. Víz hozzáadása után a keverékhez 6,5 pH-érték eléréséig 0.1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A vizes fázist elkülönítjük, etil-acetátot rétegezünk rá és sósav-oldattal 2,8 pH-értékre állítjuk be. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Amorf alakú 70-fenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, infravörös spektrum (CHCI3): jellemző sávok 2,95, 5,60, 5,89, és 6,5 p-nál. 6. példa a) 445 mg 70-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észter-hidroklorid 30 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját összekeverjük 131 mg mono-trimetil-szilil-acetamiddal, a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, éteres diazo-metán-oldat feleslegével elegyítjük és további 30 perc múlva vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 ml metanollal összekeverjük, majd etil-acetát és víz elegyében oldjuk. A' szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szerves fázisba sósavgázt vezetünk, ekkor kiválik a 7/3-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észtersósavas sója. NMR-spektrum (DMSOd6): jelek: 6,97 (széles, s 3HNH3+), 6,31 (s, 2H, C2-H2), 6.23 (s,3H, C3 metoxi) 5,39 (d, 1H, C6H) 5,05 (d, 1H, C7H) és 2,5-1,92 (9,4H, aromás H) 7T-nál. A kapott vegyület a következőképpen dolgozható fel: b) 730 mg 7/3-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észter 40 ml víz-acetonitril 1 :1 arányú keverékével készített oldatát tömény sósavval gyorsan 1 pH-értékre savanyítjuk, majd 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, 2,5 pH-értékre állítjuk be. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a száraz maradékot 40 ml tetrahidrofuránból 80 ml metanolból és 6 ml vízből álló keverékben oldjuk és az oldatot 730 mg 5%-os palládium/aktívszén-katalizátor hozzáadása után 2 órán keresztül szobahőmérsékleten 3,5 kg/cm2 nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, tetrahidrofuránnal és vízzel mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot együtt bepároljuk. A vizes maradékot etil-acetáttal elegyítjük és a vizes iszapos termék pH-értékét 3,5-re állítjuk be. A vizes réteget elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és 4 ml térfogatra bepároljuk. Lehűléskor 160 mg 7(3-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, kristályos alakban. Infravörös spektrum (Nujol): /3-laktám-karbonil-sávok 5,61 p-nál: ultraibolya spektrum (pH = 7-nél):Xmax ? = 268 mp (e = 6500). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: c) 965 mg (2 mmól) 7/3-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észtert 10 ml metilén-kloridban oldunk és a kapott oldatot összekeverjük 175 mg vízmentes piridinnel és 460 mg foszfor-pentakloriddal, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. 1 ml izobutanol hozzáadására 0°-on kikristályosodik a 70-amino-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észter-hidroklorid (kitermelés 430 mg, 58%). Infravörös spektrum (Nujol Mull): karbonil-abszorpció 5,65 jr-nál (/3-laktám) és 5,75 ju-nél. (észter). d) 3,85 g 7/?-amino-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észter-hidroklorid 600 ml metanollal készített és aceton-szárazjég fürdőben hűtött oldatán keresztül mintegy 20 percen át ózont vezetünk. Az ózon-felesleget nitrogéngázzal hajtjuk ki. A közbenső termékként képződött ozonidot a reakciókeveréken átvezetett kéndioxiddal elbontjuk, majd a terméket vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml 1 n metilén-kloridos sósav-oldatban oldjuk, az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot acetonban oldjuk. Lehűlés után 3,15 g p-nitrobenzil-7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilát-hidrokloridot kapunk, kristályos anyag alakjában. Infravörös spektrum (Nujol Mull): karbonil-abszorpció 5,55 n-nél (/3-laktám-karbonil)- és 5,02/i-nél (3-hidroxi-csoporthoz kötött észter-karbonil-hidrogén). 7. példa 396 mg (1 mmól) 70-amino-3-metoxi-2-cefem-4- -karbonsav-difenil-észter és 0,05 ml etil-diizopropil-amin 2 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd metilén-kloriddal hígítjuk és 1 n kénsavval kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot az oldószer eltávolítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
