172459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
37 172459 38-4a-karbonsav-difenil-metiI-észtert toluol-ecetsav-etil-észter 3 :1 arányú eleggyel eluáljuk, majd ecetsav-metil-észter-ciklohexán-elegyből kikristályosítjuk. Olvadáspont 180-181°, rétegkromatográfía (szilikagél): Rf=0,24 (rendszer: toluol-ecetsav-etilészter 2:1), ultraibolya abszorpciós spektrum (95% vizes etanolból): nincs jellemző sáv, infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 5,66, 5,76, 5,95, 6,03 6,64 és 6,70p-nál. e) 150 ml metilén-kloridban oldott 1,59 g 7a-(5- -benzoil-amino-5-difenil-metoxi-karbonil-valeril-aminsó ) - 3 - me tilén-cefam-4a-karbonsavéifenil-metilésztert lehűtünk -70?-ra, és erőteljes keverés közben 12 percig és 43 másodpercig ózon- és oxigéngáz eleggyel (0,2 mmól ózon per perc), majd 1 ml dimetil-szulfiddal kezeljük. 5 percig -70°-on és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0 A 7/?-(5-benzoil-amino-5-difenil-metoxi-karbon il-valeril-amino)-cefam- 3-on-4£-karbonsav-difenil-metil-észert tartalmazó csapadékot feloldjuk 40 ml metanolban, jeges fürdőben lehűtjük, és maradandó sárga színeződésig dietil-éterben oldott diazo-metánt adunk hozzá. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk,. A 70-(5-benzoil-amino-5-difenil- me t o x i -karbonil-valeril-amino)-3-acetoxi-3-cefem-4- -karbonsav-difenil-metil-észtert toluol-ecetsav-etil-észter 1 :1 arányú keverékkel eluáljuk, és a kapott amorf terméket rétegkromatografáljuk (szilikagél), Rf = 0,45 (rendszer: toluol-ecetsav-etil-észter 1:1), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): XV^(I = 258 mju (e = 7450), 264 m/i (e = 7050) és 268 ni/j (e = 6700), infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 5,65, 5,78, 6,03 és 6,64/r-nál. 4. példa a) 1,65 g 7/J-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter és 2 ml anizol szuszpenziójához hozzáadunk 20 ml előre lehűtött trifluor-ecetsavat, és 15 percig jeges fürdőben keverjük. Felhígítjuk 100 ml hideg toluollal, és a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A sötétbarna csapadékot nagyvákuumban megszárítjuk, és elkeverjük dietil-éterrel, a csapadékot leszűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. A 7(?-amino-3- -metoxi-3-cefem-4-karbonsav és a triflur-ecetsav kapott sóját feloldjuk 10 ml vízben, a vizes oldatot 2x10 ml ecetsav-etil-észterrel mossuk, és 10%-os metanolos trietil-amin oldat hozzáadása által a pH-t 4,5-re állítjuk be. Felhígítjuk 10 ml acetonnal az elegy et 0°-on 1 óráig keverjük. A csapadékot leszűrjük, aceton-dietil-éter 1 : 1 arányú elegyével mossuk, és nagyvákuumban megszárítjuk. 7/3-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk belső só formájában. Rétegkromatogram (szilikagél): Rf~0,16 (rendszer: n-butanol-ecetsav-víz 67 :10:23), ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 N sósavban): Xmax = 261 mft (e = 5400). Kitermelés: 0,354 g. g) A fenti eljárással előállítható 7/3-amino-3- -metoxi-3-cefem-4-karbonsavban trimetil-klór-szilánnal kezelve a karboxilcsoportot, és feles mennyiségű szililezőszert használva az aminocsoportot is trimetil-szilil-csoporttal védett karboxil- és adott esetben azonos módon védett aminocsoporttá alakíthatjuk át, és trimetil-szilil-csoportot tartalmazó 70-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavban az aminocsoportot fenil-acetilkloridos kezelés által acilezhetjük, a szokásos feldolgozással vizes közegben 3-me toxi-7(3-fenil-acetil-amino-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. 5. példa a) 2,55 g (7 ,mól) 70-fenoxi-acetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavból, 2,9 ml (22,4 mmól) N,N-dimetil-anilinből és 11 ml abszolút metilén-kloridból készített szuszpenzióhoz nitrogén-atmoszférában 20°-on 0,7 ml (5,7 mmól) dimetil-diklór-szilánt adunk, majd a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A kapott tiszta oldatot -20°-ra hűtjük, 1,6 g (7,7 mól) szilárd foszfor-pentakloriddal összekeverjük és 30 percig keverjük. 2-3 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,9 ml (7 mmól) N,N-dimetil-anilinből és 0,9 ml n-butanolból készített és előhűtött (—20°) keveréket, majd gyorsan 10 ml előhűtött (-20°) n-butanolt adagolunk, ezt követően 20 percig -20°-on és 10 percig —hűtés nélkül keverjük a reakció — keveréket. — 10°-on 0,4 ml vizet öntünk hozzá, kb. 10 percig jeges fürdőn (0°) keverjük, majd 11 ml dioxánt és további 10 perces keverés után 0°-on részletekben kb. 4,5 ml tri-n-butilamint adunk hozzá, mig a vízzel hígított próbák elérik a konstans 3,5 pH értéket. 0°-on végzett 1 órás keverés után a csapadékot szűrjük, dioxánnal mossuk, majd víz és dioxán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 70-amino-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid-dioxanát olvadáspontja 300° feletti. Vékonyrétegkromatogram: Rf-érték 0,17 (szilikagél, n-butanol-széntetraklorid-metanol-hangyasav-víz 30 : 40 : 20 : 5 : 5 arányú rendszerben). b) A kapott hidroklorid-dioxanát 20%-os oldatának 2n nátrium-hidroxid-oldattal 4,1 pH-értékig (izoelektromos pont) való elegyítésével a 7(3-amino-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav ikerionja kapható, melyet szűrünk és szárítunk. A kapott termék olvadáspontja 300°-nál magasabb. Ultribolya abszorpciós spektrum (0,1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban) Xmax = 270nm (e = 7600-. Vékonyrétegkromatogram: az Rf-érték azonos a hidrokloridéval (szilikagél, azonos rendszer), [a]jr>°= = +232° -I—1° (c=l, 0,5 n nátrium-hidrogén-karbanát-oldat). A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: c) 7(3-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-metoxi-benzil-észter etil-acetátos oldatát a 3 e) kiviteli példában ismertetett módon ózonnal kezeljük. A közbenső termékként képződött ozoni-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
