172459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
29 172459 30 A redukciót előnyösen oldószer vagy oldószerkeverék jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószert a kiindulási anyagok oldékonysága és a redukálószer anyagi minősége szabja meg, így például a katalitikus redukciónál rövidszénláncú alkánkarbonsavakat, vagy ezek észtereit, mint ecetsavat, vagy ecetsavas etilésztert használunk. Oldószerként használhatók továbbá például adott esetben szubsztituált — mint halogénezett vagy nitrált alifás, cikloalifás, aromás vagy arilalifás szénhidrogének, például benzol, metilénklorid, kloroform vagy nitrometán, alkalmas savszármazékok, mint rövidszénláncú alkánkarbonsavészterek vagy -nitrilek, például ecetsavas etilészter vagy acetonitril, vagy szervetlen vagy szerves savak amidjai, például dimetilformamid vagy hexametilfoszforamid, éterek, például dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, ketonok, például aceton, vagy szulfonok, különösen alifás szulfonok, például dimetilszulfon vagy tetrametilénszulfon stb., kémiai redukálószerekkel együtt. Az oldószerek előnyösen vízmentesek. Általában —20,C°-tól 100C°-ig terjedő hőmérsékleten dolgozunk, mimellett nagyon reakcióképes aktiválószerek használata esetén a redukciót alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. A XV általános képletű vegyületek ugyancsak újak. Ezek például a megfelelő 70-acilamino-3-R3 0-2-cefem-4-karbonsav-vegyületekből állíthatók elő az acilcsoport lehasításával, az I általános képletű vegyületeknek a XIII általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon, vagy az I általános képletű vegyületek bázisos izomerizálásával. A 7/3-acilamino-3-R30-2-cefem-4-karbonsav-vegyületek és ezek előállítását a 167 726 sz. magyar szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti olyan I általános képletű vegyületekben, amelyek valamely -C(=0)-R2A általános képletű védett karboxilcsoportot tartalmaznak, ez a védett csoport az R2 csoport természetétől függően szabad karboxilcsoporttá alakítható. Észterezett, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, különösen metil- vagy etilcsoporttal észterezett karboxilcsoport esetén a karboxilcsoport egy enyhén bázikus közegben végzett hidrolízissel, például alkálifém- vagy földalkálifémhidroxiddal vagy -karbonáttal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal, előnyösen 9-10 közötti pH-értéken és adott esetben valamely rövidszénláncú alkanol jelenlétében szabadítható fel. Valamely alkalmas 2-halogénezett rövidszénláncú alkál- vagy arilkarbonilmetil-csoporttal észterezett karboxilcsoport például egy kémiai redukálószerrel, mint fémmel, például cinkkel vagy redukáló fémsóval, mint króm(II)-sóval, például króm(II)-kloriddal általában valamely hidrogént leadó szer jelenlétében, amely a fémmel együtt naszcens hidrogén képzésére alkalmas, mint egy sav, elsősorban ecetsav valamint hangyasav jelenlétében, vagy valamely alkohollal, melyhez előnyösen vizet adunk, szabadítható fel. Valamely arilkarbonilmetil-csoporttal észterezett karbonilcsoport szintén egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, mint nátriumtiofenoláttal vagy nátriumjodiddal, valamely alkalmas arilmetilcsoporttal észterezett karboxilcsoport például sugárzással, előnyösen ultraibolya sugárzással, — például abban az esetben, ha az arilmetilcsoport például egy adott esetben 3-4- és/vagy 5-helyzetben rövidszénláncú akoxi- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, 290 m/r alatti hullámhosszú ultraibolya sugárzással, abban az esetben pedig, ha az arilmetilcsoport például egy 2-helyzetben nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, 290 mp-nál nagyobb hullámhosszú ultraibolya sugárzással szabadítható fel. Valamely alkalmasan szubsztituált metilcsoporttal, mint terc-butil- vagy difenilmetilcsoporttal észterezett karbonilcsoport például valamely alkalmas savas szerrel, mint hangyasavval vagy trifluorecetsawal, adott esetben valamely nukleofil vegyület, mint fenol vagy anizol hozzáadása mellett szabadítható fel. Valamely aktivált észterezett karboxilcsoport, továbbá valamely anhidrid-alakban jelenlevő karboxilcsoport hidrolízissel, például egy savas vagy gyengén bázikus vizes szerrel, mint sósawaT vagy vizes nátriumhidrogénkarbonáttal, vagy 7—9 pH-jú vizes káliumfoszfát pufferrel szabadítható fel. A hidrogenolitikusan hasítható karboxilcsoportok hidrogenolízissel, például hidrogénnel, valamely nemesfém-, például palládium katalizátor jelenlétében végzett kezeléssel hasíthatok. A szililezéssel vagy sztannilezéssel védett karboxilcsoportokat a szokásos módon, például vízzel, vagy valamely alkohollal végzett kezeléssel, lehet felszabadítani. Valamely -C(=0)-R2 észterezett csoportot tartalmazó vegyületben ez a csoport egy másik, ugyanilyen általános képletű csoporttá alakítható, így például a 2-klóretoxikarbonil- vagy 2-brómetoxikarbonilcsoport valamely jódsóval, mint nátriumjodiddal valamely alkalmas oldószer, mint aceton jelenlétében 2-jódetoxikarbonil-csoporttá alakítható. Az I általános képletű vegyületek sói önmagában ismert módon állíthatók elő. így ezen vegyületek savas csoportokkal rendelkező sóit például fémvegyületekkel, mint alkalmas karbonsavak alkálifémsóival, például a-etilkapronsav nátriumsójával vagy ammóniával, vagy valamely alkalmas szerves aminnal lehet előállítani. Ebben az esetben előnyösen sztöchiometriai mennyiségeket, vagy csupán igen kis sóképzőszer-fölösleget alkalmazunk. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon, például valamely savval vagy alkalmas anioncserélő reagenssel végzett kezelés útján nyeljük. Az I általános képletű vegyületek olyan belső sói, melyek egy sóképző aminocsoporttal és egy szabad karboxilcsoporttal rendelkeznek, a sók, mint savaddíciós sók izoelektromos ponton például gyenge bázisokkal vagy folyékony ioncserélőkkel végzett kezelése útján képezhetők. A sók a szokásos módon a szabad vegyületekké alakíthatók át, a fém- és ammóniumsók például alkalmas savakkal végzett kezelés útján, a savaddíciós sók például alkalmas bázisos szerekkel végzett kezelés útján. A nyert izomer-keverékek önmagában ismert módon az egyes izomerekké választhatók szét, diasztereomer-keverékek például frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával (oszlopvagy vékonyrétegkromatográfiával), vagy egyéb alkalmas szétválasztási módszerrel. A nyert racemá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
