172459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
25 172459 26 metil-, különösen tritil-csoport, szerves szilil- vagy szerves sztannilcsoport. Az Ac acilcsoport, mely Rob csoport is lehet, elsősorban valamely, előnyösen 18-ig terjedő szénatomszámú szerves karbonsav - különösen adott esetben szubsztituált alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aromás, arilalifás, heterociklusos vagy heterociklusos-alifás karbonsav (beleértve a hangyasavat is), vagy valamely szénsav-félszármazék acilcsoportja lehet. Az RqA és Rob csoportok által közösen képezett kététékű amino-védőcsoport különösen valamely, előnyösen 18-ig terjedő szénatomszámú szerves dikarbonsav kétértékű csoportja elsősorban valamely alifás vagy aromás dikarbonsav kétértékű csoportja lehet. Ily módon kiindulhatunk olyan XIII általános képletű vegyületekből, melyekben R0A jelentése például a fermentativ úton előállított 3-cefém-vegyületekben szokásos 5-amino-5-karboxivaleril-csoport - mimellett ezekben a vegyületekben az aminocsoportot például valamely acilcsoport, mint halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkanoilcsoport, például diklóracetil-, benzoil-, vagy ftaloilcsoport, és/vagy a karboxilcsoportot például valamely észterezőcsoport, például difenilcsoport védheti és R^ jelentése hidrogénatom, és a 4-helyzetű karboxilcsoport adott esetben védett, például észterezett (beleértve a szililezett karboxilcsoportot is) - az adott esetben védett amino- és/vagy karboxilcsoportot tartalmazó 5-amino-5-karboxivalerilamino-csoportot 7-helyzetben önmagában ismert módon például imidhalogenidképző szerrel átalakítjuk, az imid-halogenidet iminoéterré alakítjuk át, majd ez utóbbit hidrolízissel vagy alkoholízissel (például a fent leírt módszerrel) elhasítjuk, majd az így nyert I általános képletű vegyületben kívánt esetben az adott esetben védett 4-helyzetű karboxilcsoportot önmagában ismert módon felszabadítjuk. A XIII általános képletű vegyületek ugyancsak újak, ezek például a Cl— 1391 alapszámú szabadalmi bejelentésben ismertetettek szerint állíthatók elő, úgy hogy valamely XIV általános képletű cefém-3-on vegyületet vagy egy, a 2,3- vagy 3,4-helyzetben kettőskötést tartalmazó megfelelő enolszármazékot, egy, a 3-helyzetben funkcionálisan átalakított, —0—R3 képletű hidroxilcsoportot tartalmazó enolszármazékká alakítjuk, és kívánt esetben valamely —C(=0)—R2A képletű védett karboxilcsoportot szabad karboxílcsoporttá, vagy valamely más, védett karboxílcsoporttá alakítunk. Az enolszármazékok előállítása a fent leírt módon történhet. Az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely XV általános képletű vegyületet a megfelelő 3-cefém-vegyületté izomerizálunk, és kívánt esetben a továbbiakban a fentiek szerint járunk el. A XV általános képletű 2-cefém-vegyületben a szabad funkcionális csoportokat a fent leírt módon átmenetileg védhetjük. így például olyan XV általános képletű vegyületeket is használhatunk, melyekben a — C(=0)—Rj csoport egy szabad vagy védett karboxilcsoport, mimellett a védett karboxilcsoport a reakció folyamán is képződhet. így valamely XV általános képletű 2-cefém-vegyület úgy is izomerizálható, hogy azt egy enyhén lúgos szerrel kezeljük, és az adott esetben nyert 2- és 3-cefém-vegyületeket tartalmazó egyensúlyi reakcióelegyből a megfelelő I általános képletű 3-cefém-vegyületet izoláljuk. Alkalmas izomerizálószerek például a nitrogéntartalmú szerves bázisok, mint aromás jellegű tercier heterociklusos bázisok és elsősorban tercier alifás, azazcikloalifás vagy arilalifás bázisok, mint az N,N,N-tri-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például N,N,N-trimeti]amin, N,N-dimetil-N-etilamin, N,N,N-trietilamin vagy N,N-diizopropil-N-etilamin, N-(rövidszénláncúj-alkilazacikloalkánok, például N-metilpiperidin vagy N-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-N,N,-di-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például N-benzil-N,N-dimetilamin, valamint ezek keverékei, mint egy piridin-típusú bázis, például piridin, és egy N,N.N-tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, például trietilamin keveréke. Használhatók e célra továbbá bázisok, különösen középerős — erős bázisok szervetlen vagy szerves sókkal képezett sói is, mint rövidszénláncú alkánkarbonsavak alkálifém- vagy ammóniumsói, például nátriumacetát, trietilammóniumacetát vagy N-metil-piperidinacetát, továbbá egyéb, analóg bázisok vagy ilyen bázikus anyagok keverékei. A fenti, bázikus szerekkel való izomerizálást végezhetjük például egy karbonsav, valamely olyan származékának jelenlétében, mely vegyes anhidrid képzésére alkalmas, mint egy karbonsavanhidrid vagy -halogenid jelenlétében, így végezhetjük például piridinnel ecetsavanhidrid jelenlétében. Ilyenkor előnyösen vízmentes közegben, valamely oldószer - mint valamely, adott esetben halogénezett, például klórozott alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén — vagy valamely oldószerelegy jelenvagy távollétében dolgozunk, oldószerként használhatjuk a reakcióközegként alkalmazott, a reakciókörülmények között folyékony bázisokat is, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, előnyösen -30 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, inersgáz-, például nitrogénatmoszférában és/vagy zárt edényben. Az így nyert I általános képletű 3-cefém-vegyületek önmagában ismert módon, például adszorpcióval és/vagy kristályosítással elválaszthatók az adott esetben még jelenlevő 2-cefém-vegyületektől. A XV általános képletű 2-cefém-vegyületek ügy is izomerizálhatók, hogy azokat az 1-helyzetben oxidáljuk, kívánt esetben a II általános képletű 3-cefém-vegyületek 1-oxidjainak izomerkeverékét elválasztjuk, és az I általános képletű 3-cefém-vegyületek így nyerhető 1-oxidjait redukáljuk. A 2-cefém-vegyületek 1-helyzetben történő oxidációjára alkalmas oxidálószerekként számításba jöhetnek olyan szervetlen persavak, melyeknek legalább +1,5 Volt a redukciós potenciálja, és amelyek nemfémes elemekből állnak, szerves persavak vagy hidrogénperoxid és savak - különösen olyan szerves savak, melyeknek disszociációs konstansa legalább 10"5 - keverékei. Alkalmas szervetlen persavak a peijód- és perkénsav. Szerves persavak a megfelelő perkarbon- vagy perszulfonsavak, melyeket mint ilyeneket adunk a reakcióelegyhez, vagy amelyeket in situ képezünk legalább ekvivalens 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
