172459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
23 172459 24 Az iminoéter-terméket előnyösen, külön izolálás nélkül használjuk fel a hasításnál. Az iminoéter hasítása valamely alkalmas hidroxivegyülettel- előnyösen hidrolízis, továbbá alkoholízis útján - történhet, mimellett utóbbi esetben a hasítás közvetlenül az iminoéterképződést követően, alkohol-fölösleg használata útján hajtható végre. Ehhez előnyösen vizet vagy valamely alkoholt, különösen valamely rövidszénláncú alkanolt, például metanolt, vagy szerves oldószer, mint alkohol vizes elegyét használjuk. A XII általános képletű vegyületek acilaminocsoportjának olyan Rj acilcsoportjai — mint például az 5-amino-karboxivaleril-csoport, melyben a karboxilcsoport például észterezés útján, különösen difenilmetilcsoporttal, és/vagy az aminocsoport, például acilezés útján, például valamely szerves karbonsav acilcsoportjával, mint halogénezett rövidszénláncú alkanoil-, mint diklóracetil- vagy ftaloilcsoporttal adott esetben védett, nitrozáló szerekkel, mint nitrozilkloriddal, valamely karbociklikus aréndiazóniumsóval, mint benzoldiazóniumkloriddal, vagy egy, pozitív halogénatomot leadó szerrel, mint N-halogénamiddal, vagy -imiddel, például brómszukcinimiddel, előnyösen valamely alkalmas oldószer vagy oldószerelegy, mint hangyasav jelenlétében, egy nitro- vagy cián-(rövidszénláncú)-alkánnal együtt, és a képződött reakcióterméknek egy hidroxilcsoport-tartalmú szerrel, mint vízzel vagy rövidszénláncú alkanollal, például metanollal, vagy abban az esetben, ha az 5-amino-5-karboxivaleril-csoport R]A csoportjában az aminocsoport nincs szubsztituálva, a karboxilcsoport pedig észtercsoporttal védett, valamely iners oldószerben, mint dioxánban vagy halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilénkloridban végzett állni hagyása útján, majd szükség esetén a szabad monoacilezett aminovegyület önmagában ismert módon történő feldolgozása útján — hasíthatok le. Valamely R]A formilcsoport egy savas szerrel, például p-toluolszulfonsavval vagy sósavval egy enyhén lúgos szerrel, például híg ammóniával, vagy valamely dekarbonilező szerrel, például trisz-(trifenilfoszfinj-ródiumkloriddal is lehasítható. Valamely triarilmetil-, mint tritil-R^ csoport egy savas szerrel, mint ásványi savval, például sósavval végzett kezeléssel hasítható le. A XII általános képletű vegyületek metiléncsoportjának egy, a cefém-gyűrűváz 3-helyzetében kialakuló oxocsoport-képződéssel egyidejűén végzett oxidativ lehasítása előnyösen egy ozonidvegyület képzése útján, ózonnal történő kezeléssel hajtható végre. Ilyenkor az ózon általában valamely oldószer- mint valamely alkohol, például rövidszénláncú alkanol, mint metanol vagy etanol, valamely keton, például rövidszénláncú alkanon, mint aceton, valamely, adott esetben halogénezett alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, például halogénezett rövidszénláncú alkán, mint metilénklorid vagy széntetraklorid, vagy egy oldódszerkeverék — beleértve vizes elegyeket is — jelenlétében hűtés vagy enyhe melegítés közben, például —90 C°-tól kb. +40C°-ig terjedő hőmérséklet mellett használjuk. A közbenső termékként képződött ozonidet reduktívan hasítjuk, amikor is katalitikusán aktivált hidrogént, például előnyösen alkalmas hordozóanyagra, mint kalciumkarbonátra vagy szénre felhordott nehézfém-palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogént, vagy kémiai redukálószereket, mint redukáló nehézfémeket, - ezeken belül nehézfémötvözeteket, vagy -amalgámokat — például cinket, valamely hidrogéndonor, mint valamely sav, például ecetsav vagy valamely alkohol, például rövidszénláncú alkanol, redukáló tulajdonságú szervetlen sókat, mint alkálifémjodidokat, például nátriumjodidot valamely hidrogéndonor, mint valamely sav, például ecetsav, vagy redukáló tulajdonságú szerves vegyületeket, mint hangyasavat, redukáló tulajdonságú szulfidvegyületet, mint di-(rövidszénláncú)-alkilszulfídot, például dimetilszulfidot, valamely redukáló tulajdonságú szerves foszforvegyületet. mint egy foszfint, (mely adott esetben szubsztituált alifás vagy aromás szénhidrogéncsoport szubsztituenseket tartalmazhat), mint tri-(rövidszénláncú)-alkilfoszfmt, például tri-n-butilfoszfint vagy triarilfoszfint, például trifenilfoszfint, továbbá adott esetben alifás szénhidrogéncsoport-szubsztituenseket tartalmazó foszfitokat, mint tri-(rövidszénláncú)-foszfitokat — általában megfelelő alkohol-addukt-vegyületek alakjában, mint trimetilfoszfitokat, vagy adott esetben alifás szénhidrogéncsoportokkal szubsztituált foszforos-sav-triamidokat, mint hexa-(rövidszénláncú)-foszforossav-triamidokat, például hexametil-foszforossavtriamidot — utóbbit előnyösen metanol-addukt alakjában -, vagy tetraciánetilént használhatunk. Általában nem izolált ozonid-hasítását általában az előállításnál alkalmazott körülmények, vagy alkalmas oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében, valamint hűtés vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre. Az oxidációs reakció kivitelezésétől függően vagy valamely II általános képletű vegyületet, vagy a megfelelő 1-oxidot, vagy a két vegyület keverékét kapjuk. Ez utóbbi keverék a II általános képletű vegyületté és megfelelő 1-oxiddá választható szét például frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással (például oszlop- vagy vékonyréteg-kromatografálással). A II általános képletű vegyületek I általános képletű enolvegyületeldcé alakításánál azokat előállításuk után nem kell izolálni, a XII általános képletű vegyületekből történt előállításuk után, előnyösen a nyers reakcióelegy alakjában közvetlenül a megfelelő I általános képletű enolszármazékokká alakíthatók. Az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely XIII általános képletű vegyületben - mely képletben R2 és R3 jelentése a fenti, mimellett R2 jelentése előnyösen valamely R2a karboxil-védőcsoport, és R<,A jelentése amino-védőcsoport, R<jb jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, vagy pedig R^ és Rob együttes jelentése kétértékű amino-védőcsoport - a 7-helyzetű aminocsoportot felszabadítjuk, és kívánt esetben a fentemlített további műveleteket elvégezzük. Az R0a amino-védőcsoport lehet valamely, hidrogénatommal helyettesíthető csoport, elsősorban valamely Ac acilcsoport, továbbá valamely triaril-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
