172440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztrán-sorba tartozó, a 11-es szénatomon helyettesített, új vegyületek és a belőlük készült gyógyászati készítmények előállítására
13 172440 14 b) 14 g 950 ml folyékony ammóniában oldott lítiumhoz —50 C°-on, 30 perc alatt cseppenként 44 g 3-hidroxi-l lß-tetrahidropiraniloximetil-A1 13,5 (1 °)-ösztratrién-17-on-3-metiléter-17-etilénketálnak 560 ml tetrahidrofuránban készített oldatát adagoljuk, majd a reakcióelegyet további 2 óráig -50 C°-on keverjük. Az elegyhez etanolt adunk, majd az ammóniát elpárologtatjuk. Ezt követően az elegyet extraháljuk. Az extraktumot semlegesre mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot 1,51 metanolban oldjuk és 378 ml vízben oldott 95 ml koncentrált sósavval 20 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a keveréket vákuumban mintegy 1 liter térfogatra pároljuk be, majd az oldatot vízzel felhígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Acetonitrilből kristályosítva 22 g 1 lö-hidroximetil-A4-ösztrén-3,17-diont nyerünk. Op.: 193-195 C°. 7. példa a) 220 ml folyékony ammóniában oldott 3,5 g lítiumhoz — 60C°-on 30 perc alatt 150 ml tetrahidrofuránban oldott 10 g 1 lß-metoximetil-A1 ’3>5^1 0*-ösztratrién- 3,17d-diol-3-metilétert adunk. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 90 percig keverjük, majd a feleslegben maradt lítiumot 30 ml etanol óvatos adagolásával elbontjuk. Az ammónia elpárologtatása után a reakcióelegyet extrakcióval dolgozzuk fel és a nyert terméket I liter metanolban feloldjuk. Ehhez az oldathoz adjuk 12,5 g oxálsav 2H20 200 ml vízben készített oldatát, majd a reakciókeveréket háromnegyed óráig keverjük. Ezután a reakciókeveréket nátriumhidrogén-karbonát vizes oldatával közömbösítjük, majd extrakcióval és kristályosítással feldolgozzuk. Ily módon 5,8 g tiszta 1 lß-metoximetil-17ß-hidroxi-As<l0)-ösztrén-3-ont nyerünk, amely olaj, [a]o° = +92° (diklórmetán). b) 5,8 g llß-metoximetil-17ß-hidroxi-A5(I0)-ösztrén-3-ont metanolban bórtrifluorid-éteráttal reagáltatunk, majd a 17ß-hidroxil-csoportot ciklohexanolban alumínium-tercier-butiláttal oxidáljuk. A kapott 1 lfi-metoximetil-A5^8 * I0^-ösztrén-3,17-dion-3-dimetilketált az 5. példa a) pontjában leírt módon a 17-es helyzetben etinilezzük, majd a 3-dimetilketál-csoportot oxálsawal hirolizáljuk. 1,3 g II ß-metoximetil-17a-etinil-17ß-hidroxi-A5^ °^-ösztrén-3-ont kapunk, amely olaj, [c*]d° = +79° (diklórmetán). 8. példa a) 18 g 1 1 ß-hidroximetil-A4-ösztrén-3,17-dion 200 ml metanollal készített szuszpenziójához 0C°-on folyamatosan 18 ml etándiolt és 18 ml bórtrifluorid-éterátot adagolunk. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük, vízzel hígítjuk és extrakcióval feldolgozzuk. Acetonitrilből kristályosítva 15,2 g 11 ß-hidroximetil-A4 -ösztrén-3,17-dion-3-etilénditioketált nyerünk. Op.: 140-147 0°. [a]D°: +164° (kloroformban). b) 160 ml metilénkloridban oldott 15,2 g 116-hidroximetil-A4-ösztrén-3,17- dion-3-etilénditio-ketált, 320 ml etilén-glikolt és 48 ml trietil-orto-formátot 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. A keveréket ezután extrakciós úton feldolgozva 17 g 11 ß-hidroximetil-A4-ösztrén-3,17-diont-3-etilénditioketál-17-etilénketált kapunk. c) 10,8 g nátriumnak 420 ml folyékony ammóniával készült oldatához 30 perc leforgása alatt -40C°-on 21 g 1 lfi-hidroximetil-A4-ösztrén-3,17--dion-3- etilénditioketál-17-etilénketál oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Feldolgozás és szilikagélen történő kromatografálás után 14,2 g 11 ß-hidroximetil-A4 -ösztrén-17-on-17-etilénketált nyerünk. d) 8,8 g 1 lß-hidroximetil-A4-ösztren-17-on-17- -etilénketál 175 ml acetonban készített oldatát 0,9 ml koncentrált sósavval szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat N2 atmoszférában keverjük. A terméket extrakcióval dolgozzuk fel. majd a kapott anyagot éterből kristályosítjuk. Ily módon 6,5 g 11 ß-hidroximetil-A4-ösztrén-17- -ont kapunk. Op.: 123—125 0°. [a]i>: +146° (kloroformban). 9. példa A 2. példában leírtakhoz hasonló módon, a 8c) példában meghatározott módszer szerint kapott 3,1 g 11 ß-hidroximetil-A4-ösztrén-17-on-17-etilénketált 2,4 g I ld-metoximetil-A4-ösztrén-17-onná alakítjuk. Op.: 129-131°C, [a]^°: +134°. 2,8 g 1lfl-hidroximetil-18-metil-A4-ösztrén-17-on-17-etilénketálból 1,9 g 1 lß-metoximetil-18-metil-A4-ösztrén-17-ont nyerhetünk. 10. példa a ) 2,6 g 11 ß-hidroximetil-A4 -ösztrén-17-on 150 ml tetrahidrofuránban készített oldatához 4,4 ml N-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)-dietil-amint adunk és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután nátrium-hidrogén-karbonát oldatába öntjük, majd extrakcióval feldolgozzuk. Szilikagéles kromatografálás és metilénklorid-éter-elegyből való kristályosítás után 0.9 g 1 ld-fluormetil-A4-ösztrén-17-ont kapunk. b) a 10a) példában ismertetett eljárást 3,4 g lítiumklorid jelenlétében megismételve 1 lű-klórmetil-A4-ösztrén-17-ont kapunk. Op.: 132—134 0°. [ajo0: +139° (kloroformban). 11. példa 5,8 g kálium-tercier-butoxidból és acetilénből 50 ml tetrahidrofuránban kálium-acetilid-oldatot állítunk elő, ehhez 0C°-on 2 g 1 lß-metoximetil-A4- -ösztrén-17-ont adunk, majd az elegyet 2 órán keresztül 0C°-on keveijük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 S0 55 60 65 7
