172440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztrán-sorba tartozó, a 11-es szénatomon helyettesített, új vegyületek és a belőlük készült gyógyászati készítmények előállítására

15

172440

16

Az elegyet extrakcióval feldolgozzuk és di-izo-propil-éterből átkristályosítjuk. 1,6 g llö-metoximetil-17a-etinil-A4 -oszt r én-17ö-olt kapunk. Op.:

86-88 C°. +20° (kloroform).

A fentiekkel megegyező módon a megfelelő 17-oxo-vegyületekből kiindulva az alábbi termékek állíthatók elő:

1 10-hidroximetil-17a-etinil-A4- -ösztrén-17ő-ol.

Op.: 165-167 C°

[c*]d°'= +18°, (kloroform).

110-klórmetil-17a-etinil-A4 - -ösztrén-17ö-ol.

Op.: 69-89 C°.

[“Id0 = +27° (kloroform).

12. példa

1 g 116-hidroximetil-17a-etinil-A4-ösztrén-17ö-ol 2 ml piridinnel készített oldatát 1 ml ecetsavanhidriddel 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Extrakcióval feldolgozva és szilikagéien kromatografálva 1,1 g tiszta olajos halmazállapotú 11 ő-acetoximetil-17a-etinil-A4 -ösztrén-17ű-olt kapunk. [q]d°: +23° (kloroformban).

13. példa

0,9 g 1 lő-metoximetil-A4-ösztrén-17-on 15 ml tetrahidrofuránban készített oldatát allil-magnézium-bromidnak 15 ml éterrel készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd kénsawal savanyított jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet extrakcióval és kristályosítással dolgozzuk fel. 0,7 g 11 ű-metoxime til-17a-allil-A4-oszt rén-17-olt kapunk, amely olaj, [“]d° = +29° (diklórmetán).

10

15

20

25

szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd ezt követően vízzel, jéghideg 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd újra vízzel mossuk, amíg az oldat közömbös kémhatást mutat. A vákuumban végzett bepárlás 1 lű-metoximetil-lóajna-epoxi-A1 ,3,5'-1 °)-ösztratrién- 3,17j3-diol-3,l 7/3-díacetátot tartalmazó maradékot szolgáltat, amelyet 60 ml metanolban nitrogénatmoszféra alatt feloldunk. Ezután az elegyhez 2,4 g nátrium-hidroxidot (melyet előzőleg 5 ml vízben feloldottunk) és 30 ml metanolt adunk. Az oldatot lehűtjük és szobahőmérsékleten

10 percig keverjük, majd -10C°-on, 0,6 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet -10C°-on 6 órán keresztül keverjük, ezután

30C°-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten fél óra hosszat tartjuk. A reakciót 50%-os ecetsavval állítjuk meg, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 150 ml acetonnal és 20 mg p-toluol-szulfonsawal 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot éterből kétszer kristályosítjuk. így 0,77 g

11 ű-met oxime til-A1 ■3 >5 (1 °l-ösztratrién-3,16a, 17ß-triolt nyerünk. Op.: 230C°, [a]D: +136° (etanol).

15. példa

20 g 11 ö-metoximetil-A1'3,s(10^-ösztratrién- 30 '3>1 7ű-diol-3-metilétert [a 2b) példa szerint előállítva] 300 ml tetrahidrofuránban oldunk. A nyert oldatot 1100 ml folyékony ammóniához adagoljuk és keverés közben 10,8 g aprított lítium-drótot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 35 -35 C°-on tartjuk, majd a feleslegben maradt lítiumot 400 ml metanol adagolásával óvatosan elbontjuk. Az elegyet egy éjszakán át keverve az ammóniát elűzzük. A reakcióelegyet 7,5 liter hideg vízbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk, vízzel sem- 40 legesre mossuk, 19,3 g nyers 1 lű-metoximetil- A2 ’5 (1 o ^ösztradién-3,17ű-diol-3-metilétert nyerünk.

14. példa

a) A 4. példa szerint nyert 3-hidroxi-l lö-metoximetil-A1,3’^10)-ösztratrién-17-on 6 g-ját szobahőmérsékleten 120 ml desztillált izopropenil-acetáttal keverjük. 0,9 g p-toluol-szulfonsav hozzáadása után az elegyet mintegy 70 C°-on melegítjük és az aceton-izopropenilacetát-elegyet ledesztilláljuk. 3 óra elmúltával az elegyhez 60 ml izo-propenil-acetátot és 0,45 g p-toluol-szulfonsavat adunk, majd a desztillálót további 3 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 2 g nátrium-acetátot adunk hozzá. Vákuum desztilláció után a maradékot semleges szilikagéien kromatografáljuk. Az eluáláshoz toluol és etilacetát 9:1 arányú keverékét használjuk. Ily módon 3 g 110- -metoximetil-A1’3’5*10^14 * 16 -ősz tratetraén-3,17-diol-3,17-diacetátot kapunk.

b) 30 ml vízmentes éterben oldott 3 g 110-metiximetil-A1’3’5*10*’16 -ösztrat etraén-3,17 -diol-3,17- diaretátot 10C°-ra hűtünk. Ehhez a hűtött oldat,88 g m-klór-perbenzoésav 30 ml vízmentes készített oldatát adjuk. A reakciókeveréket

Ezt az anyagot 550 ml metanolban oldjuk. A forró oldathoz 190 g 2n sósav-oldatot adunk. Más- 45 fél órás forralás után a keveréket lehűtjük és 3,5 liter hideg vízbe öntjük. A vizes keveréket metiléndikloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat vízzel közömbös kémhatásúra mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldat 50 szárazra párolása után 20 g nyers 110-metoximetil-170-hidroxi-A4 -ösztrén- 3-ont kapunk olajos formában. Em4<si mju = 15 700.

55 16. példa-10 C°-on nitrogénatmoszférában 1,9 ml dekanoil-klorid 7,6 ml száraz benzolban készített oldatát keverés közben 1,5 g 1 10-metoximetil-170-hidr- 60 oxi-A4-ösztrén-3-on 6 ml száraz piridinnel készített oldatához adjuk.

Az oldatot egy éjszakán át 3 C°-on keverjük (16 óra). Ezt követően az oldathoz 3,4 ml piridint és 6,8 ml desztillált vizet adunk, majd a keverést 65 2 órán keresztül 45 C°-on folytatjuk. A reakció