172440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztrán-sorba tartozó, a 11-es szénatomon helyettesített, új vegyületek és a belőlük készült gyógyászati készítmények előállítására
5 172440 6 Vegyület Hatékonyságarány 11 ö-(metoxi-me til)-17 a-etinil-A1 -3 ’511 °l-ösztratrién-3,176-diol 8 11 ö-(klór-metil)-l 7oetinil- A1 ’3 ’5 ( 10 ^-ösztratrién-3,17ß-diol 4 11 ß-metil-17a-etinil- 17Ű-hidroxi-A4-ösztrén-3-on (ismert vegyület) 1 lß-(klor-metil)-l 7a-etinil-l 73-1-hidroxi-A4-ösztrén-3-on 20 1 lß-metil-17a-etinil-A4--ösztmn-17ß-ol (ismert vegyület) 1 lß-(kl0r-metil)-17a-etinil-A4-1 -ösztrén-17fi-ol 20 4.táblázat A vegyületek ovuláció-gátlásának konysága: relatív haté-Vegyület Hatékonyság arány 11 ß-metil-17a-etinil-l 7ß-hidroxi-A4 -ösztrén-3-on (ismert vegyület) 116-(klór-metil)-l 7a-etinil-1 -17ß-hidroxi-A4--ösztrén-3-on 30-60 11 ß-metil-17a-etinil-A4 -ösztrén-17fl-ol (ismert vegyület) 1 1 lfi-(klór-metil)-17a-etinil- A4-ösztrén-17fi-ol 60 11 ß-metil-17a-etinil-A * ’3 ’5 (10 ) -ösztra trién-3,17ß-diol (ismert vegyület) 1 1 lfi-klórmetil-17a-etinil-A1 ’3 ’s (10 ) -őszt ratrién- 3,17ß-diol 4-8 11 ß-(metoxi-metil)-17 a-etinil-A113> 511 °^-ösztratrién-3,17ß-diol 2-4 Az összehasonlító vizsgálatok szerint az új (I) általános képletű 1 lö-szubsztituált vegyületek lényegesen kedvezőbb biológiai hatással rendelkeznek, mint a szerkezetileg közelálló ismert vegyületek. Az új termékeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Kiindulási anyagként az ösztrán-csoport 11-metilén-szteroidjait alkalmazzuk. E vegyületeket diboránnal reagáltatjuk, a keletkezett bór-komplexeket (melyek az exociklikus kettős-kötésen történő addíció révén alakulnak ki például hidrogén-peroxiddal oxidáljuk. Ily módon llß-hidroximetil-vegyületet kapunk. A 1 lű-(szubsztituált-metil(-vegyületek észterezéssel, éterezéssei vagy halogénezéssel alakíthatók ki a 11-helyzetben hidroximetil-csoportot tartalmazó vegyületekből. A többi szubsztituenst az észterezés, éterezés vagy halogénezés előtt vagy után visszük be a vegyületbe. Azoknál az eljárásoknál, amelyek során a 11-metilén-vegyületekből kiindulva állítunk elő 1 ^-(helyettesített metilj-vegyületeket, előnyösen az ösztrán-sorba tartozó, aromás A gyűrűt tartalmazó vegyületekből indulunk ki. A kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 11-metilén-szteroidok előállíthatok a megfelelő 11-oxo-szteroidokból a 72 16767 számú közzétett holland bejelentésben ismertetett módon. Az új vegyületek úgy is előállíthatok, hogy az ösztrán-sorbeli 11-oxo-szteroidokból indulunk ki és ezeket a szteroidokat fémorganikus vegyületekkel reagáltatjuk, melyek a QCH2M képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben Q. jelentése metoxi-csoport, M jelentése lítium atom vagy magnézium-halogenid-csoport. Előnyös, ha egy olyan 11-oxo-szteroidból indulunk ki, amely aromás A gyűrűt tartalmaz. A reakciót közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban folytatjuk le, előnyösen -10 C°, például —20 C° alatti hőmérsékleten. Ilyen módon a 11-helyzetű szénatomra metoxi-metil-csoportot viszünk. Dehidratálással (például tionil-klorid-piridin segítségével) a 11-hidroxil-csoportot eltávolítjuk, a keletkezett A9(U*-ll-metoximetil-vegyületet redukáljuk. A művelet során a 9-es és 11-es szénatom közötti kettős-kötés redukálódik. A redukciót metanolban Pd/C vagy Pt/C katalizátor jelenlétében végezzük. Kívánt esetben a 11-helyzetben levő hidroximetil-csoport észterezhető vagy halogénezhető. Amikor a 11-alkilidén-szteroidot diboránnal reagáltatjuk, a diboránt, amennyiben kívánatos „in situ” is előállíthatjuk. A művelet során bórtrifluoridot redukálószerrel, mint nátriumbórhidrid vagy nátriumalumíniumhidrid kezelünk. A 11-helyzetű hidroximetil-csoport halogénezése ismert módon történik, mint a primer hidroxil-csoportok esetében. Halogénezőszerként alkamazhatunk egy Vi általános képletű vegyületet, ahol Ei és E2 jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril- vagy aralkil-csoport vagy együttes jelentésük valamely N atomot tartalmazó heterociklikus csoport, E3 és E6 jelentése egymástól függetlenül valamely halogénatom, E4 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, E5 jelentése hidrogénatom, vagy E4 és E5 együttes jelentése szén-szén kötés, E7 jelentése fluor- vagy klóratom, trifluormetil-csoport. A műveletet kívánt esetben egy negatív halogénion-forrás jelenlétében, mint lítiumfluorid (fluorozás esetén), lítiumklorid (klórozáskor) vagy lí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
