172440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztrán-sorba tartozó, a 11-es szénatomon helyettesített, új vegyületek és a belőlük készült gyógyászati készítmények előállítására
7 172440 tiumbromid (brómozáskor) végezzük. A halogénezést közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, általában a szokott hőmérsékleten hajtjuk végre. A halogénezőszerek közül az alábbiakat említjük meg: fluorozáshoz: N-(2-klór-l ,1,2-trifluor-etil)--dietilamin, klórozáshoz: N-(2-klór-l ,1,2-trifluor-etil)-dietilamin 4- LiCl vagy N-(triklórvinil)-dietilamin, brómozáshoz: N-(2-klór-1,1,2-trifluor-etil)-dietilamin és lítiumbromid. Más halogénezőszerek. N-klór(bróm)-imidek vagy -amidok, amilyen például az N-klór(bróm)-szukcinimid vagy -ftálimid, vagy-acetamid (vízmentes kéndioxid vagy trifenilfoszfin jelenlétében). A szteroidmolekulában adott esetben másutt jelenlevő hidroxil-csoportok a halogénezo szer hatása ellen átmenetileg, ismert módon, például éterezéssel, megvédhetők. A találmány szerinti szteroidok 11'helyettesitőjének bevitele után a többi szubsztituenst ismert módszerrel bevihetjük. Az olyan aromás A gyűrűt tartalmazó vegyületeket, amelyekben a 3-as helyen metil-csoport van, kívánt esetben 3-oxo-A4-csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk. A művelethez a Birch-redukciót (folyékony ammóniában alkálifémet) alkalmazzuk, majd a kapott A2,s^10^-3-enolétert hígított erős sav segítségével tovább reagáltatjuk. Szobahőmérsékleten híg savval, például ecetsavval a A2 ,s ( 1 0*-3-enoléterből 3-oxo-As*10^ termék nyerhető. A 3-oxo-csoportot kívánt esetben lehasíthatjuk, ily módon 3-dezoxo-terméket nyerhetünk. E művelet során a 3-oxo-csoportot bórtrifluorid, cinkklorid vagy bórtrifluorid éterát jelenlétében tioketál-csoporttá alakítjuk át merkaptán vagy ditiol segítségével, ezután a tioketál-csoportot reduktív úton, például alkálifém, előnyösen lítium segítségével lehasítjuk. Ezt a lépést folyékony ammónia vagy rövidszénláncú alifás primer amin, mint metilamin vagy etilamin, jelenlétében végezzük. A találmány szerint előállítható 3-dezoxo-vegyületek készítése esetén kiindulhatunk az ösztrán-sorba tartozó 3-dezoxo-l l-metilén-(vagy 11-oxo)-szteroidokból is. A 16-helyzetű a-hidroxi-csoport már a kiindulási anyagban is jelen lehet vagy bevihető egy olyan vegyületbe, ahol a 11-es B-helyzetben egy szubsztituált-metil-csoport van, például a 11 ű-(metoxi-metil)-ösztronba. Ezesetben a 16 a-hidroxilt úgy vihetjük be a vegyületbe, hogy a 17-ketont A16-17-enolaciláttá alakítjuk, majd a keletkezett enolacilátot egy persavval kezeljük. Ily módon a megfelelő 16a, 17a-epoxi-17-acüátot nyeljük, ezután az epoxid-kötést alkálikus közegben felhasítjuk, amikor 16a-hidroxi-17-keton-vegyületet kapunk. A vegyület 17-es helyzetében a szükséges helyettesítők már eleve benne lehetnek a kiindulási vegyületben. Amennyiben nincsenek jelen, úgy ezek önmagában ismert módszerekkel, kívánt esetben bevihetők. Amennyiben a vegyület 17-hidroxil-csoportot tartalmaz, úgy az oxidálható 17-oxo-csoporttá, az oxidáció Openauer módszerével krómtrioxiddal hajtható végre. Az adott esetben jelenlevő 17-oxo-csoport, kívánt esetben 17-hidroxil-csoporttá redukálható. A redukció lúgos metilalkoholban NaBH4-el végezhető el. A vegyület 17-helyzetébe telített vagy telítetlen alkil-csoportot oly módon vihetünk, hogy egy 17-oxo-szteroidot telített vagy telítetlen, helyettesített vagy helyettesítetlen alifás szénhidrogén fémszármazékával kezeljük, majd ezután kívánt esetben az oldalláncot redukáljuk. Fém-származékként alkalmazhatunk Grignard-reagenst, például a kérdéses szénhidrogén magnéziumbromidját vagy egy alkillítium-vegyületet. A 17ß-hidroxi-17a-alkinil-vegyület kialakítására szolgáló kondenzációs reakció különleges megoldása abban áll, hogy a 17-oxo-szteroidot egy háromszorosan telítetlen szénhidrogénnel, például acetilénnel reagáltatjuk, alkálifém vagy alkálifém származékok, például alkálifém-amid vagy -alkoholát jelenlétében. A reakció oly módon is elvégezhető, hogy alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyületeket, például kálium-acetilidet használunk a művelethez. A 17-es helyen történő alkilálás két lépésben is megoldható, az első lépésben kondenzációs reakcióval a 17ß-hidroxi-17a-alkinil-vegyületet állítjuk elő, majd a kapott vegyületet hidrogénnel valamely katalizátor jelenlétében, mint nikkel vagy Pd/báriumszulfát, a megfelelő 17a-alkenil- vagy 17a-alkil-vegyületté redukáljuk. A 17es helyzetbe célszerűen metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, vinil-, propenil-, allil-, metallil-, etinil-, klór-etinil-, propinil-, propargil-, butinil-, butadienil-, butadiinil-, propadienil- vagy butenil-csoportot viszünk be. A találmány szerinti vegyületek 17-es helyezetében levő észter-csoportot 1—10 szénatomot tartalmazó karbonsav segítségével alakítjuk ki. A 11-es helyzetű szubsztituens észter-csoportja acetoxi-csoport. A hidroxil-csoport észterezése önmagában ismert módon történik, például úgy, hogy a hidroxi-szteroidot a kívánt savval vagy annak funkciós származékával, amilyen az anhidrid vagy a klorid, reagáltatjuk. A 17ß-hidroxi-csoport oly módon is észterezhető, hogy a 17-oxo-szteroidnak a telítetlen szénhidrogén fém-származékával alkotott vegyületét előzetes hidrolízis nélkül reagáltatjuk a kérdéses savval vagy annak funkciós származékával. Az észterezés elvégezhető karbonsav-anhidrid, mint ecetsavanhidrid, segítségével. A műveletet 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, előnyösen más tercier amint is. péládul trimetilamint, tartalmazó reakcióközegben végezzük. Az észterezésnél az alábbi szerves karbonsavakat alkalmazhatjuk: hangyasav, ecetsav, propionsav, valeriánsav, kapronsav, adamantán-karbonsav, trimetilecetsav, ciklohexán-karbonsav, ciklopentil-propionsav, ciklohexil-vajsav, ciklohexil-propionsav, benzoesav, fenilecetsav, fenilvajsav, fumársav, borostyánkősav, glutársav, pimelinsav vagy borkősav. Az említett savak funkciós származékai, mint az anhidri-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
