172438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ureidofenoxi-alkanolamin-származékok előállítására
3 172438 4 1. táblázat 1 Rí r2 2 3 4 5 6 7 8 9 ciklohexíl 0,66 0,18 0,24 20,0 10-20 +2% +1%-10% i-C3H7 H 2,6 3,1 10,3-semmi +8% +4% +33% l-(4-acetamino-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropil-aminopropán 4,8 1,8 1,2 5,0 semmi-6%-3%- 2% Az 1. táblázat oszlopait jelző számok jelentése: 1. oszlop: az (I) általános képletü vegyület Rí és R2 szubsztituenseinek jelentése, az összehasonlító anyag neve. 20 2. oszlop: a pozitív chronotrop Isoprenaiin-hatás (1 ni kg) gátlásának EDS0 értéke mg/kg-ban, i.v. adagolásnál. 3. oszlop: a pozitív inotrop Isoprenaiin-hatás (1 p/kg) gátlásának ED50 értéke mg/kg-ban, i.v. 25 adagolásnál. 4. oszlop: a pozitív inotrop Isoprenaiin-hatás (0,015 mg/kg) gátlásának EDS0 értéke izolált kamrapreparátumon p/ml egységben. 5. oszlop: kezdődő ö-blokkoló hatás dózisa tengeri- 30 malac bronchusrendszerén, i.p. adagolásnál. 6. oszlop: patkány Akonitinnal kiváltott arritmiáját 73%-ban gátló dózis, mg/kg 7-9. oszlop: keringési mellékhatások macskánál, 2,5 mg/kg dózis i.v. injektálása után, a kiindulási érték 35 %-ában. 7. oszlop: frekvencia 8. oszlop: szisztolés vérnyomás 9. oszlop: dp/dt maximum 40 Mint az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületek olyan ü-blokkoló hatással rendelkeznek, amely hatás kizárólag a pozitív inotrop és chronotrop Isoprenaiinhatás gátlására terjed ki. A szóbanforgó vegyületek az 45 Isoprenalin által kiváltott vémyomáscsökkenést még az ED5 0 húszszoros mennyiségének megfelelő dózisban sem befolyásolják, ugyanakkor az 1-izopropilamino-3-( 1 -naftiloxi)-propán-2-olhoz hasonló ö-receptor-blokkoló szerek legerősebben az Isoprenalin 50 perifériás erekre gyakorolt hatását blokolják. A találmány szerinti eljárással előállított termékek az Isoprenalin bronchusrendszerre gyakorolt ö-stimuláló hatását úgyszintén csak igen nagy dózisban befolyásolják. 55 Az 1 -[4-(3-ciklohexilureido)-fenoxi]-2-hidroxi-3- -izopropilamino-propán például parenterális adagolás (5 mg/kg) esetén is macskán 50%-kal gátolta az Isoprenalinnal kiváltott frekvencianövekedést és 76%-kal gátolta az Isoprenalinnal kiváltott pozitív 60 inotrop hatást. Az (I) általános képletü vegyületek hatáserőssége nagyobb az 1 -(4-acetaminofenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánénál. Ez a vegyület például a patkányon végzett Akonitintest során 40 mg/kg 65 dózisig nem rendelkezett antiarritmiás hatással, ugyanakkor néhány (I) általános képlet szerinti vegyület hatásosnak bizonyult. Az (I) általános képletü vegyületek keringési mellékhatása igen csekély. Míg az l-izopropilamino-3- -(l-naftiloxi)-propán-2-ol már 0,5 mg/kg i.v. dózisban macskán jól észlelhető bradykardiát, vérnyomáscsökkenést és kontrakcióserő-csökkenést idéz elő, az (I) általános képletü vegyületek nem váltanak ki ilyen hátrányos mellékhatásokat. Sőt, néhány (I) általános képlet szerinti termék jelentős pozitív chronotrop és inotrop saját hatással rendelkezik. A fent ismertetett eredmények alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületek speciális hatással rendelkeznek. Ez a specifikus ö-receptor-blokkoló hatás a gyógyászati alkalmazás szempontjából nagy jelentőségű. Az (I) általános képletü vegyületek segítségével bronchiális obstrukció egyidejű fennállása mellett 0-receptorblokkolásí terápiát valósíthatunk meg, s a szóbanforgó vegyületek segítségével a 0-stimulátorokkal történő kezelés során kikapcsolhatjuk a kardiális mellékhatásokat. Sokkos állapotokban ő-blokkolás esetén az endogén katecholamin mobilizációja a perifériás érrendszerben keringési dysregulációt válthat ki. Ez a jelenség az (I) általános képletü specifikus 0-blokkoló szerek alkalmazásánál nem fordulhat elő, mivel a perifériás érrendszerben az a-sympathicotonus nem kerülhet túlsúlyba. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerinti eljárás segítségével az alábbiak szerint állíthatjuk elő: a) az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok (II) általános képletü fenoxialkanolamin-származék (III) általános képletü termékkel történő reagáltatásával. A képletekben Rí és R2 jelentése egyezik a fent megadottakkal, R3 hidrogénatomot, R4 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, adott esetben szubsztituált fenoxicsoportot, 1-4 szénatomos alkiltiocsoportot, adott esetben szubsztituált feniltiocsoportot, szubsztituálatlan vagy Ra csoporttal szubsztituált aminocsoportot, hidrazinocsoportot vagy halogénatomot jelent, vagy R3 és R4 együttesen további C-N kötést jelenthetnek. Az R3 és R4 csoportok jelentésének megfelelően a (III) általános képletü vegyületek karbamidsavészterek, tiokarbamidsavészterek, karbamid, monoszubsz-2
