172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
19 172304 20 40 ml tömény sósav és 100 ml víz elegyében jéghűtés mellett feloldunk 8,8 g etil-a-oxiimino-(2-aminotiazol-4- -il)acetátot. 2,8 g nátriumnitrit 20 ml vízzel készített oldatát 20 perc alatt hozzáadjuk ehhez az oldathoz és a kapott elegyet jeges hűtés közben 2,5 óra hosszat keverjük, majd 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatból kapott olajos anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és így etil-a-oxiimino-(2-hidroxitiazol-4-il)acetátot kapunk. Hozam: 1,3 g. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 1,37 (3H, t, CH2CH3), 4,36 (2H, q, CH2CH3), 8,02 (1H, s, 5—H). 22. példa 23. példa 1,3 g etil-a-oxiimino-(2-hidroxitiazol-4-il)acetát 5 ml etanollal készített oldatához jéghűtés közben hozzáadunk 30 ml 50%-os vizes hangyasavat. Ezt követően 1,17 g cinkport adunk fokozatosan az oldathoz 5 perc leforgása alatt és a reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson kondenzáljuk és a maradékot 10 ml vízbe öntjük. A vizes réteget 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatból kapott olajos maradékot szilikagélen való kromatografálással tisztítjuk és így etil-2- -hidroxitiazol-4-ilglicint kapunk. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 1,22 (3H, t, —CH2CH3), 4,27 (2H, q, —CH2CH3), 4,65 (1H, s, =CH—COOC2H5), 7,14 (1H, s, 5—H). Az észtert klörhangyasav-ß,ß,ß-trikl0retil6szterrel acilezzük metilénkloridban trietilamin jelenlétében és így etil-a-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonilamino)-(2-hidroxitiazol-4-il)acetátot kapunk. Hozam: 320 mg. Analízis C10HnO5N2SCl Számított : N =7,41%; Talált : N = 7,39%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 1,26 (3H, t, —CH2- CH3>, 4,22 (2H, q, —CH2CH3), 4,70 (2H, s, C13CCH2), 5,42 (1H, d, =CH—COOC2Hs), 7,24 (1H, s, 5—H). 24. példa 1,93 g etil-a-oxiimino-ß-oxo-y-klörbutirat 10 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 1,27 g etiltionokarbamátot és az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegy olajos kondenzátumát szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és így etil-a-oxiimino-(2-hidroxitiazol-4-il)acetátot kapunk. Az észter minden tekintetben megegyezik a 22. példában előállított termékkel. Hozam: 0,8 g. 25. példa 2,65 g etil-a-acetamido-ß-oxo-y-brombutirät 10 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 1,09 g metiltionokarbamátot. Az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána csökkentett nyomáson kondenzáljuk. A kondenzátumot kloroformban oldjuk, a kloroformos réteget mossuk, szárítjuk és kondenzáljuk, így etil-a-acetamido-(2-hidroxitiazol-4-il)acetátot kapunk. 2,0 g ily módon kapott észtert 10 ml metanolban oldunk és hozzáadjuk 3,09 g 8 molekula kristályvizet tartalmazó báriumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatát, majd az egészet 3 óra hosszat 70 C°-on keverjük. A reakcióelegyen lehűlés után gáz alakú széndioxidot buborékoltatunk keresztül és így báriumkarbonátot csapunk ki. Az ily módon kicsapott báriumkarbonátot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet ioncserélő-gyantával [Amberlite IR—120(H)] töltött oszlopon bocsátjuk át és így tisztított 2-hidroxitiazol-4-ilglicint kapunk. Ez az anyag minden tekintetben megegyezik a 21. példa szerint előállított vegyülettel. Hozam: 1,1 g. 26. példa 2,2 g etil-a-metoxiimino-ß-oxo-y-brömbutirät 40 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 1,22 g dimetilanilint és 2,2 g N-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonil)tiokarbamidot. Az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és a reakcióelegy kondenzátumát átkristályosítjuk. Ily módon 1,84 g etil-a-metoxiimino-[2- -(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazoI-4-il]acetatot kapunk. Op. 125—128 C°. Analízis CnH1205N3SCl3 képletre Számított: C =32,65; H =2,99; N = 10,38%. Talált: C =32,81; H =3,14; N = 10,19%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 7,15 (1H, s, 5—H). 27. példa 8,1 g etil-a-metoxiimino-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino(tiazol-4-il)acetát 50 ml etanollal készített oldatához hozzáadjuk 11,2 g káliumhidroxid 30 ml víz és 150 ml etanol elegyével készített oldatát. Az egész elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot etilacetáttal extraháljuk, a vizes réteget 10%-os vizes sósavval megsavanyítjuk és a kivált szilárd anyagot elkülönítjük, majd vizes metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 4,1 g a-rnetoxiimino-[2-(ß,ß,ß-triklóretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]ecetsavat kapunk. Op. 162—163 C°. Analízis C9HgOsN3SCl6 képletre Számított: C =28,70; H =2,14; N = 11,16%. Talált: C =28,64; H =2,11; N = 11,06%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13 + d6 - DMSO) : 7,26 (1H, s, 5—H). 28. példa 2,02 g etil-a-metoxiimino-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il]acetátot feloldunk 150 ml olyan etanolban, amely 10% sósavat tartalmaz, majd 2,0 g 5%-os Pd/szén jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet 240 ml hidrogén elnyelése után szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot éterrel mossuk, majd 70 ml etilacetáttal és 20 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük. Az etilacetátos réteget mossuk, szárítjuk és besűrítjük, ily módon 1,22 g [2-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]glicin-etilésztert kapunk. Analízis C10H,2O4N3SCl3 képletre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
