172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
21 172304 22 Számított: C =31,89; H =3,21; N = 11,16%. Talált: C = 31,91; H =3,00; N = 10,63%. NMR (ppm, 100 MHz, CF3COOD): 5,82 (1 H, s, =CH -COOC2H5), 7,74 (1H, s, 5—H). 29. példa 1. 19,3 g ctil-a-oxiimino-p-oxo-y-klórbutirát és 8,0 g tiokarbamid 200 ml etanollal készített oldatát 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson besűrítjük és a maradékot 10%-os vizes sósavban oldjuk. Az oldatot éterrel mossuk a reagálatlan butirát eltávolítása érdekében, majd a pH-t nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,0—7,5 értékre állítjuk be. Az elegyet kloroformmal extraháljuk és így 6,4 g etil-a-oxiimino-2-aminotiazol-4-ilacetátot kapunk. Op. 137—138 C° (bomlás). Analízis C7H903N3S képletre Számított: C = 39,06; H =4,21 ; N = 19,52%. Talált: C =39,64; H =4,09; N = 19,62%. IR (Nujol, cm-1): 3430 (C=NOH), 1710 (észter). 2. 2,15 g előző pont szerint előállított etil-a-oxiimino-2-aminotiazol-4-il-acetátot feloldunk 20 ml 50%-os vizes hangyasav és 10 ml metanol elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 1,5 g cinkport és az elegyet 3 óra hosszat jeges hűtés közben keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot ioncserélő-gyantával [Amberlite IR—120 (H)] töltött oszlopon átengedjük. Az oszlopot előbb vízzel mossuk a hangyasav eltávolítása érdekében és utána 10%-os vizes ammóniumhidroxiddal eluáljuk, ily módon 1,49 g 2-aminotiazol-4-il-glicint kapunk. Vizes etanolból való átkristályosítás után a termék 186—190 C°-on (bomlás közben) olvad. Analízis C5H702N3S. 1/2 H20 képletre Számított: C =32,96; H =4,43; N =23,06%. Talált; C =32,94; H =4,61; N =22,22%. NMR (ppm, 100 MHz, CF3COOD): 5,25 (1H, s, ==CH — COOH), 6,75 (1H, s, 5—H). Ninhidrinnel ibolyaszínt ad. 30. példa 19,3 g tiokarbamid és 53,5 g etil-a-oxiimino-ß-oxo-y-klórbutirát 300 ml etanollal készített oldatát 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, majd éterrel mossuk, és hozzáadunk 130 ml 85%-os vizes hangyasavat, valamint 150 ml etanolt. Ezt követően fokozatosan 37 g cinkport adunk jeges hűtés közben az elegyhez és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet ioncserélőgyantával [Amberlite IR—120 (H)] töltött oszlopon átbocsátjuk. Az oszlopot vízzel mossuk és 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal eluáljuk, ily módon 27,5 g tisztított 2-aminotiazol-4-ilglicint kapunk, amely minden tekintetben megegyezik a 29. példa szerinti termékkel. 31. példa 503 mg etil-a-oxiimino-2-aminotiazol-4-ilglicin-hidrokloridot feloldunk 10 ml 50%-os vizes hangyasav és 5 ml etanol elegyében, majd jeges hűtés közben 300 mg cinkport adunk az oldathoz, ezt követően pedig 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 30 C° alatti hőmérsékleten betöményítjük és 1 n nátriumhidroxid-oldattal a pH-ját 7,5-re állítjuk be, utána pedig etilacetáttal extraháljuk. Ily módon 130 mg 2-aminotiazol-4-ilglicin-etilésztert kapunk. NMR (ppm, 60 MHz, CF3COOD): 1,04 (3H, t, —CH2CH3), 4,18 (2H, q, —CH2CH3) 5,35 (1H, s, TMCH—COOC2H5), 6,90 (1H, s, 5—H). Tömer; m/e 201,0549 (elméleti: 201,0571). 32. példa 26,6 g etil-a-acetamido-p-oxo-y-brómbutirát 50 ml etanol és 20 ml éter elegyével készített oldatához hozzáadunk 9,14 g tiokarbamidot és 15 ml piridint. Az elegyet 1 ' óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson betöményítjük és 50 ml etilacetátot adunk a maradékhoz. Az elegyet ezután 3 n sósavval extraháljuk. Az így elkülönített vizes réteget 1 n nátriumhidroxid-oldattal 10-es pH-ra lúgosítjuk, utána pedig etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékhoz kis mennyiségű kloroformot adunk a kristályosodás megindításához. Ily módon 7,0 g etil-a-acetamido-2-aminotiazol-4-il-acetátot kapunk, amely 161,1 C°-on olvad. Analízis C9HI303N3S képletre Számított: C =44,43; H =5,39; N = 17,27%. Talált : C = 44,46 ; H = 5,24 ; N = 16,99%. 33. példa 34,6 g etil-a-acetamido-ß-oxo-y-brombutirat 50 ml etanol és 20 ml éter elegyével készített oldatához hozzáadunk 18,9 g N-acetiltiokarbamidot és 15 ml piridint. Az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot etilacetáttal extraháljuk és a kivonatot előbb 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, utána pedig vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kivonatból kapott olajos anyagot szilikagélen való kromatografálással tisztítjuk. Ily módon etil-a-acetamido-2-acetamidotiazol-4-ilacetátot kapunk 4,46 g mennyiségben. Op. 148,9—150 C°. Analízis CnHl504N3S. 1/4 H20 képletre Számított: C =45,59; H =5,39; N = 14,50%. Talált: C =45,73; H =5,40; N = 14,21%. 34. példa 2,51 g N-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonil)tiokarbamid és 2,66 g etil-a-acetamido-ß-oxo-y-brömbutirat 50 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 1,8 g N,N-dimetilanilint. Az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána pedig csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 30 ml kloroformban oldjuk és az oldatot 3 n sósavval mossuk, majd szárítjuk. A kloroform eltávolítása után kapott anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és így etil-a-acetamido-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
