172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
17 172304 18 15. példa 10,0 g N-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonil)tiokarbamid, 12.0 g 1,1,3-tribrómaceton és 5,0 g dimetilanilin 100 ml etanollal készített oldatát 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az olajos maradékot etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátot csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az olajos maradékot kis mennyiségű kloroformban oldjuk. Az oldatból 5.0 g mennyiségben 2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonil)amino-4-formiltiazolt kapunk kristályos termék alakjában, amelynek az olvadáspontja 188—190 C°. Hozam: 5,0 g. Analízis C7H503N2SCI3 képletre Számított: C = 27,69; H = 1,66; N =9,23%. Talált: C =27,87; H = 1,19; N =9,01%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13—d: DMSO): 5,05 (2H, s, C13CCH2—), 8,05 (1H, s, 5—H), 9,80 (1H, s, CHO). 16. példa 1,0 g 2-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonil)amino-4-formiltiazol, 0,87 g káliumdihidrogénfoszfát 6 ml víz és 4 ml dimetilformamid elegyéhez hozzáadunk 0,33 g káliumcianidot szobahőmérsékleten és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos réteget mossuk és szárítjuk, ezt követően az etilacetátot lepároljuk és így 1,127 g a-hidroxi-[2- -(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonil)aminotiazol-4-il)acetonitrilt kapunk. Hozam: 1,127 g. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 4,90 (2H, s, Cl3- CCH2—), 5,70 (1H, s, =CHCN), 7,90 (1H, s, 5H). 17. példa 1,10 g a-hidroxi-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonil)aminotiazol-4-il)acetonitril 1 ml piridinnel készített oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 2,5 ml ecetsavanhidridet és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet éterrel és vízzel kezeljük, majd a szerves réteget vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és utána vízzel mossuk. Az éter lepárlása után 1,3 g a-acetoxi-[2-(ß,ß,ß-trik!0retoxikarbonil)aminotiazol-4-il]acetonitrilt kapunk. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 2,20 (3H, s, COCH3), 5,00 (2H, s, C13CCH2—), 6,60 (1H, s, =CHCN), 7,30 (1H, s, 5—H). 18. példa 1,30 g a-acetoxi-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonil)aminotiazol-4-il)acetonitril 10 ml metanollal készített oldatán jéghűtés közben gáz alakú klórt buborékoltatunk át 10 percig és utána az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A metanol lepárlása után 40 ml 50%-os vizes metanolt adunk a maradékhoz és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 1,0 g nátriumhidroxidot és az egészet 1 óra hoszszat keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd sósavval történő megsavanyítás után etilacetáttal extraháljuk. A mosott és szárított kivonatból 0,996 g a-hidroxi-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonil)amino]tiazol-4-il-ecetsavat kapunk. Op. 135—136 C°. Analízis C8H705N2SC13 képletre Számított: C =27,48; H =2,02; N =8,01%. Talált: C =27,72; H =2,05; N =8,08%. NHR (ppm, 100 MHz, CDC13): 4,90 (2H, s, C13CCH2-), 5,40 (1H, s, =zCH—COOH), 7,10 (1H, s, 5—H). 19. példa 21,43 g etil-a-etoxiimino-ß-oxo-y-brömbutirät 80 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 8,81 g metiltionokarbamátot és az elegyet visszafolyatás közben 1,5 óra hosszat melegítjük. Lehűlés után az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az olajos maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot mossuk, szárítjuk és kondenzáljuk. A kondenzátumot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és így 11,9 g etil-a-etoxiimino-(2-hidroxitiazol-4-il)acetátot kapunk. Op. 54—55 C°. Analízis C9H,204N2S képletre Számított: C =44,25; H =4,95; N = 11,47%. Talált: C =44,54; H =5,04; N = 11,53%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 6,33 (1H, s, 5—H). 20. példa 10 g etiI-a-etoxiimino-(2-hidroxitiazol-4-il)acetát 30 ml etanollal készített oldatához hozzáadjuk 11,47 g káliumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatát szobahőmérsékleten és az elegyet 25 percig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson kondenzáljuk és 10%-os vizes sósavval megsavanyítjuk. A reakcióelegy etilacetátos kivonatát 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes réteget ezután 10%-os vizes sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal újból extraháljuk. Az etilacetátos kivonatból mosás és szárítás után kristályos anyagot kapunk. Ezt az anyagot benzol-etanol-elegyből átkristályosítjuk és így 7,5 g a-etoxiimino-(2-hidroxitiazol-4-il)ecetsavat kapunk. Op. 131,5 C° (bomlás). Analízis C7H804N2S képletre Számított: C =38,88; H =3,72; N = 12,95%. Talált: C =38,65; H =3,85; N = 13,06%. NMR (ppm, 100 MHz, d6—DMSO): 6,64 (1H, s, 5—H). 21. példa 1 g a-etoxiimino-(2-hidroxitiazol-4-il)ecetsav 10 ml 50%-os vizes hangyasav és 5 ml metanol elegyével készített elegyéhez jéghűtés közben hozzáadunk fokozatosan 0,9 g cinkport. Az elegyet 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten, 30 percig pedig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet ioncserélőgyantával töltött oszlopon [Amberlite IR—120(H)] átengedjük és így tisztított 2-hidroxitiazol-4-ilglicint kapunk. Hozam: 210 mg. Analízis C5H603H2S képletre Számított; N = 16,08%; Talált: N = 15,96%. NMR (ppm, 100 MHz, CFjCOOD): 5,56 (1H, s, =CH—COOH), 6,91 (1H, s, 5—H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
