172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
15 172304 16 3,66 (2H, q, 2—CH2), 5,26 (1H, d, 6—H), 5,30 (1H, s, CH), 5,75 (1H, d, 7—H), 6,88 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 11. példa 1,563 g a-etoxiimino-a-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il)ecetsav 20 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,250 g foszforpentakloridot keverés közben. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 20 ml acetonban oldjuk. A savklorid-oldatot 0 C°-on, keverés közben, 30 perc alatt hozzáadjuk 857 mg 7-aminocefalosporánsav és 1,68 g nátriumhidrogénkarbonát 40 ml víz és 20 ml aceton elegyével készített oldatához. Az elegyet 2 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük és az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék vizes oldatot etilacetáttal mossuk, 1 n sósavval 2,0-es pH-ra savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk és szárítjuk vízmentes magnéziumszulfát felett. Az oldószert lepároljuk és így 2,04 g 7ß-{a-etoxiimino-a-[2-(ß,f},ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il]acetamido}dezacetoxicefalosporánsavat kapunk. Kitermelés: 86,9%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13+d6—DMSO): 1,26 (3H, t, CH3CH2), 2,13 (3H, s, 3—CHj), 3,40 (2H, q, 2—CH2), 4,23 (2 H, q, CH2CH3), 4,86 (2 H, s, C13CCH2) 5,06 (1H, d, 6—H), 5,80 (1H, q, 7—H), 7,26 és 7,83 (1H. két s, tiazolgyűrű-proton). 573 mg savat feloldunk 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban és Amberlite XAD—2-vel (Rohm & Haas Co, USA) töltött oszlopon tisztítjuk és így 233 mg nätrium-7ß-{a~etoxiimino-a-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il]acetamido}dezacetoxicefalosporanátot kapunk. Kitermelés: 39,2%. Analízis 018H17N5O7S2Cl3Na.H2O képletre Számított: C =34,49; H =3,06; N = 11,17%. Talált: C = 34,96; H = 3,43; N = 11,17%. 12. példa 1,467 g 7ß-{a-etoxiimino-a-[2-(ß,ß,ß-trikI0retoxikarboniIamino)tiazol-4-il]acetamido}-dezacetoxicefalosporánsav 80 ml 90%-os vizes hangyasavval készített oldatához fokozatosan hozzáadunk 1,634 g cinkport 0 C°-on és a keverést 0 C°-on 1,5 óra hosszat folytatjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és 50%-os vizes hangyasavval mossuk. Az egyesített savas rétegeket csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékhoz 200 ml vizet adunk. Ezután hidrogénszulfid-gázt buborékoltatunk át a vizes oldaton és az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet liofilizáljuk és így 1,15 g hangyasavas észtert kapunk. Kitermelés: 100%. A hangyasavas észtert 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és egy Amberlite XAD—2-vel töltött oszlopon tisztítjuk, így 614 mg nätrium-7ß-(2- -aminotiazol-4-ilglicilamido)dezacetoxicefalosporanátot kapunk. Kitermelés: 62,7%. Analízis C13H14N504S2Na. 1 1/2 H20 képletre Számított: C =37,31; H =4,10; N = 16,74%. Talált: C =37,81; H =4,24; N = 16,69%. NMR (ppm, 100 MHz, D20): 2,05 (3H, s, 3—CH3), 3,48 (2H, q, 2—CH2), 5,13 (1H, s, VH), 5,18 (1H, d, 6—H), 5,79 (1H, d, 7—H), 6,99 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 13. példa 650 mg a-etoxiimino-a-(2-hidroxitiazol-4-il)ecetsav és 750 mg foszforpentaklorid 50 ml száraz éterrel készített elegyét 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A savklorid-oldatot hozzáadjuk 1,10 g 7-aminocefalosporánsav 30 ml N,N-dimetilacetamiddal készített szuszpenziójához és az elegyet 3,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 200 ml etilacetátot és a szerves oldatot vízzel hétszer mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és Amberlite XAD—2-vel töltött oszlopon tisztítjuk. Ily módon nätrium-7ß-[a-etoxiimino-oc-(2- -hidroxitiazol-4-il)acetamido]cefalosporanátot kapunk. Hozam: 263 mg. Analízis C17H17N408S2Na.3H20 képletre Számított: C =37,36; H =4,24; N = 10,25%. Talált: C = 37,37; H = 3,90; N = 9,86%. NMR (ppm, 100 MHz, CF3C02D): 1,44 (3H, t, CH3CH2), 2,21 (3H, s, CH3CO), 3,70 (2H, q, 2—CH2), 4,48 (2H, q, CH2CH3), 5,25 (2H, q, 3—CH2), 5,30 (1H, d, 6—H), 6,05 (1H, d, 7—H), 7,13 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 14. példa 1,08 g a-etoxiimino-a-(2-hidroxitiazol-4-il)ecetsav 20 ml abszolút éterrel készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,25 g foszforpentakloridot és az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A savklorid-oldatot cseppenként hozzáadjuk 1,80 g 7-aminocefalosporánsav 50 ml N,N-dimetilacetamiddal készített szuszpenziójához és az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet háromszor extraháljuk 120—120 ml etilacetáttal és az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 60 ml 90%-os vizes hangyasavban oldjuk. A savas oldathoz 0 C°-on hozzáadunk 4,30 g cinkport és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Az oldhatatlan anyagot szűréssel leválasztjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 20 ml vizet adunk és hidrogénszulfidot buborékoltatunk át a vizes oldaton 5 percig. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet ismét betöményítjük. A maradékot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és Amberlite XAD—2-vel töltött oszlopon tisztítjuk, így nätrium-7ß-(2-hidroxitiazol-4-ilglicilamido)cefalosporanátot kapunk. Hozam: 260 mg. Analízis CI5HjjN407S2Na.H20 képletre Számított: C = 38,46; H = 3,66; N = 11,96%. Talált: C =38,35; H =4,04; N = 12,28%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
