172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
9 172304 10 mindkét kiindulási anyagot oldja, de nem zavarja a reakciót. Ilyen oldószerekként előnyösen alkoholokat, így metanolt, etanolt és propánok, ketonokat, így acetont és metiletilketont, étereket, így dietilétert, tetrahidrofuránt és dioxánt alkalmazunk vagy ezek elegyét használjuk. A reakció simábban megy végbe valamely bázis, így piridin, pikolin, kinolin, izokinolin, trietilamin, tributilamin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, N,N-dimetilanilin vagy N,N-dietilanilin és hasonlók, jelenlétében. A reakció lejátszódik szobahőmérsékleten, de hő hatására meggyorsul, ezért kedvező, ha a reakciót az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten játszatjuk le. Megfelelő reakciókörülmények választása esetén egy közbenső termék, például 4-brómmetiltiazol, különíthető el. A keletkező (XVIII) általános képletű vegyületekre addíciós reakcióban hidrogéncianidot addicionálunk és így úgynevezett ciánhidrin-vegyületeket kapunk. Erre a célra cianidokat, így nátriumcianidot és káliumcianidot reagáltatunk általában a (XVIII) általános képletű vegyületekkel. A ciánhidrin-vegyületeket stabilis acil-származékokként különíthetjük el, amelyek valamely alkalmas védőcsoporttal, például formil- vagy acetil-csoporttal, védve vannak. Előnyös folyamat példájaként ecetsavanhidridet ciánhidrin-vegyülettel reagáltatunk piridinben. Ciánhidrin-vegyületek vagy származékaik előállítása érdekében a reakciót előnyösen valamely oldószerben bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer mind a kiindulási vegyületek, mind a bázis feloldására szolgál. Alkalmas oldószer a víz vagy víznek valamely vízzel elegyíthető szerves oldószerrel (például metanollal, etanollal, acetonnal vagy dimetilformamiddal) alkotott elegye lehet általában. Bázisként például valamely gyenge bázis, így káliumdihidrogénfoszfát, nátriumhidrogénszulfit vagy trietilamin használható. A reakciót előnyösen hűtés közben vagy szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten vitelezzük ki a nem-kívánatos mellékreakciók elkerülése érdekében. A reakciót a ciánhidrin-vegyületek, így a-acetoxi-acetonitril-származékok előállítása érdekében rendszerint úgy vitelezzük ki, hogy ecetsavanhidridet az előző vegyületekkel reagáltatunk oldószerben és valamely bázis jelenlétében. E reakció során minden olyan oldószer alkalmazható, amely nem zavarja a reakciót. Erre a célra használható oldószerek általában az aprotonos oldószerek, így a kloroform, széntetraklorid, tetrahidrofurán, piridin vagy a dimetilformamid, vagy ezek különböző elegyei. Minden olyan bázis használható a reakcióban, amely nem zavarja a reakciót, ilyen bázisok a szerves tercier bázisok, így piridin, kinolin, izokinolin, trietilamin vagy N,N-dimetilaniIin. E bázisok közül a piridin a legelőnyösebb, mivel oldószerként is szolgál. A fent említett ecetsavanhidrid a legelőnyösebb acilező szer, de más acilező szereket, így acetilkloridot is alkalmazhatunk. A reakció hűtés közben könnyen végbemegy, de kívánt esetben a szobahőmérséklet közelében lévő hőmérsékleten is végezhetjük a folyamatot. Az acil-származékaikat tartalmazó keletkező ciánhidrin-vegyületeket ezután hidrolizáljuk a megfelelő (XIX) általános képletű vegyületek előállítása érdekében. A hidrolízist valamely oldószerben sav vagy bázis jelenlétében vitelezzük ki. Oldószerként általában metanolt vagy etanolt használunk. A reakciót előnyösen hűtés közben szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten vitelezzük ki a nem-kívánt mellékreakciók elkerülése érdekében. A reakció folyamán valamely szervetlen savat, így sósavat vagy kénsavat alkalmazunk előnyösen savként, és nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot használunk előnyösen bázisként. Mivel a keletkező a-hidroxiecetsav-származék, amely a (XIX) általános képlettel ábrázolt vegyületek körébe tartozik, racémelegy, optikailag aktív izomerjeire, például a D-formára és az L-formára, választható szét. A szétválasztás önmagában ismert módszerekkel, például azoknak a megfelelő diasztereoizomerré való alakításával végezhető. A következőkben az (I) általános képletnek megfelelő, találmány szerinti cefem-vegyületeket adunk meg, amelyek elsősorban előnyös származékok : 7[i-[a-hidroxi-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-3-(l,2,3- triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7 ß-[(2-aminotiazol-4-il)-glicilamido]-3-( 1 -metil-1H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7ß-[(2-aminotiazol-4-il)-glicilamido]-3-(l,2,3-triazol-5- iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7 ß-[(2-aminotiazol-4-iI)-glicilamido]-3-(5-metiI-l ,3,4- tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7ß-[a-hidroxi-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav. A találmány szerinti eljárást a következő példákon is bemutatjuk. 1. példa 237 mg a-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonilamino-a-[2-(ß, ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il]-ecetsav 8 ml tíonilkloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A felesleges tionilkloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz pedig 183 mg 7-aminocefalosporánsavat és 5 ml N,N-dimetilformamidot adunk. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük, majd 50 ml etilacetátot és telített, vizes nátriumkloridoldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, az etilacetátos fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és utána szűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük és így 340 mg olajos maradékot kapunk. A maradékot feleslegben lévő 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és poliésztergyantával töltött oszlopon (Amberlite XAD-2; Rohm & Haas Co., USA terméke) tisztítjuk, ily módon nätrium-7ß-{a-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)-a-[2-(ß,ß,ß-triklóretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]-acetamido}cefalosporanátot kapunk. Hozam: 46mg. Analízis C2iHi9N5OioS2Cl6Na. 1/2 H20 képletre Számított: C =31,12; H =2,48%. Talált: C = 30,96; H = 2,19%. NMR (ppm, 100MHz, CF3C02D): 2,25(3H,s,CH3CO), 3,70(2H,q, 2—CH2), 5,00 (2H, s, C13CCH2), 8,12 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 2. példa 900 mg a-(ß,ß,ß-trikl6retoxikarbonilamino-a-[2-(ß, ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il]-ecetsav 15 ml tíonilkloriddal készített oldatát 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A felesleges tionilkloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz hozzáadunk 700 mg 7-aminocefalosporánsavat és 15 m 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
