172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
11 172304 12 N,N-dimetilacetamidot és az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 100 ml etilacetátot és az elegyet telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott maradékot 50 ml 90%-os hangyasavban oldjuk. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük és fokozatosan hozzáadunk 2,0 g cinkport. Az elegyet 1,5 óra hosszat 0 C°-on keverjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 20 ml vizet adunk és a vizes oldatot hidrogénszulfidgázzal kezeljük. A keletkezett oldhatatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és polisztirolgyantával töltött oszlopon tisztítjuk (Amberlite XAD—2; Rohm & Haas Co., USA terméke), ily módon nátrium-7{i-(2-aminotiazol-4-ilglicinamido)-cefalosporanútot kapunk. Hozam: 60 mg. 3. példa 1,40 g a-(ß,(i,ß-trikl0retoxikarbonilamino-a-[2-(ß,ß, ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il]-ecetsav 25 ml tionilkloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. A felesleges tionilkloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz hozzáadunk 1,10 g 7-aminocefalosporánsavat és 25 ml N,N-dimetilacetamidot, majd az elegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 250 ml etilacetátot és telített, vizes nátriumklorid-oldatot. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 100 ml 90%os hangyasavban oldjuk. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük, fokozatosan hozzáadunk 5,0 g cinkport és az egészet 3 óra hosszat 0 C°-on keverjük. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel leválasztjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz hozzáadunk 30 ml vizet és a vizes oldatot hidrogénszulfid-gázzal kezeljük. A keletkezett oldhatatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és polietiléngyantával (Amberlite XAD—2;Rohm & Haas Co., USA terméke) töltött oszlopon tisztítjuk, ily módon nátrium-7[i-(2-aminotiazol-4- -ilglicilamido)cefalosporanátot kapunk. Hozam: 81 mg. Analízis C15H16N506S2Na.2H20 képletre Számított: C =37,11; H =4,25%. Talált : C = 37,09 ; H = 3,93%. 4. példa 4,0 g a-hidroxi-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il]ecetsav 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába 10 percen át foszgéngázt vezetünk 0 C°-on. A foszgénfelesleget ezután eltávolítjuk oly módon, hogy nitrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton 40 C°-on. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 4,6 g porított ciklusos karbonsavanhidridet kapunk. Ezután 500 mg 7-aminocefalosporánsavat 18 ml N,N-dimetilacetamidban szuszpendálunk és keverés közben 690 mg ciklusos karbonsavanhidridet adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, 100 ml etilacetátot adunk hozzá, a szerves réteget vízzel mossuk és 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonáttal extraháljuk. A vizes réteget 1 n sósavval 2,0-es pH-ra savanyítjuk. Az oldatot ismét extraháljuk etilacetáttal és az egyesített szerves rétegeket telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 854 mg olajos maradékot kapunk, amelyet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldunk, majd polisztirolgyantával (amberlite XAD—2, Rohm & Haas Co. USA) töltött oszlopon tisztítjuk, ily módon nátrium-7 ß-{a-hidroxi-a-[2-(ß, ß, ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il]acetamido}cefalosporanátot kapunk. Hozam: 108 mg. Analízis C)8H16N4C>9S2Cl3Na.2 1/2 H20 Számított: C = 32,22; H =3,16; N =8,35%. Talált: C =32,16; H =3,06; N =7,84%. NMR (ppm. 100 MHz, CF3C02D): 2,24 (3H, s, CH3- CO), 3,70 (2H, q, 2—CH2), 4,98 (2H, s, C13CCH2), 5,22 (2H, q, 3—CH2), 5,28 (1H, d, 6—H), 5,88 (1H, d, 7—H), 5,72 (1H, s, CH), 7,48 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 5. példa 745 mg 7ß-{a-hidroxi-a-[2-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]acetamido}cefalosporánsav 30 ml 90%-os hangyasavval készített oldatához fokozatosan hozzáadunk 800 mg cinkport 0 C°-on keverés közben és az elegyet 2 óra hosszat 0 C°-on keverjük. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük és 10 ml 50%-os hangyasavval mossuk. Az egyesített savas rétegeket csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és az oldhatatlan anyagokat szűréssel leválasztjuk. A szűrletet polisztirolgyantával (Amberlite XAD—2; Rohm & Haas Co., USA) töltött oszlopon tisztítjuk és így nátrium-7 ß-[a-hidroxi-a-(2-aminotiazol-4-il)acetamidojcefalosporanátot kapunk. Analízis C15H15N407S2Na.2H20 képletre Számított: C =37,04; H =3,94; N = 11,52%. Talált: C =36,70; H =3,66; N = 11,86%. NMR (ppm, 100 MHz, CF3C02D): 2,24 (3H, s, CHjCO), 3,70 (2H, q, 2—CH2), 5,23 (2H, q, 3—CH2), 5,32 (1H, d, 6—H), 5,85 (1H, d, 7—H), 5,56 (1H, s, CH), 6,92 (1H, s, triazolgyűrű-proton). Hozam: 100 mg. 6. példa 1,17 g a-etoxiimino-a-[2-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]ecetsav 20 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk 3 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot. A kapott oldatot liofilizáljuk nátriumsó előállítása érdekében. A nátriumsó 30 ml benzollal készített szuszpenziójához -hozzáadunk 889 mg oxaiilkloridot és egy csepp N,N-dimetilacetamidot, majd az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 20 ml acetonban oldjuk. A savklorid acetonnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 817 mg 7-aminocefalosporánsav és 630 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
