172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
7 172304 8 benzilammóniumbromidot vagy trietilbenzilammóniumhidroxidot) adunk a reakció-rendszerhez. A merkapto-vegyületek oxidálódásának megelőzésére előnyös, ha a reakciót valamely közömbösgáz légkörben, például nitrogéngázban játszatjuk le. Az előző módszerekkel előállitott cefem-vegyületeket oszlopkromatográfiával, extrahálással, kicsapással vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket, kívánt esetben, tovább alakíthatjuk, például önmagában ismert módon sót vagy észtert képezünk. Abban az esetben, ha R2 jelentése = NR5 képletű csoport, akkor a IX általános képletű vegyület a XX általános képletű vegyületnek felel meg, amelyet a fentiekhez hasonló módon reagáltathatunk nukleofil vegyületekkel. Az (I) általános képletű cefem-vegyületek előállításánál alkalmazott kiindulási vegyületeket például a következő módszerekkel állítjuk elő: d) A (IV) általános képletű vegyületek redukciója A b) pontban leírt reakciókörülményekhez hasonló redukciós körülményeket alkalmazunk ennél a reakciónál is. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek karboxil-csoportját megvédhetjük valamely védőcsoporttal, amely enyhe körülmények között eltávolítható, és amelyek nem károsítják a tiazolgyűrűt, így például savas vagy lúgos reakciókörülmények között vagy redukciós úton. Általában olyan védőcsoportokat választunk, amelyek általában használatosak a peptid-szintézisben karboxil-csoportok megvédésére. Ilyen csoportok például alkil-csoportok, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportok, továbbá helyettesített alkil-csoportok, így ßmetilszulfoniietil-, triklóretil- vagy difenilmetil-csoportok, aril-csoportok, így fenil- vagy tolil-csoportok, helyettesített aril-csoportok, így p-terc-butilfenil- vagy p-nitrofenil-csoportok, aralkil-csoportok, így benzil-, fenetil- vagy tolubenzil-csoportok, vagy helyettesített aralkil-csoportok, így p-metoxibenzil- vagy p-nitrobenzil-csoportok, lehetnek. Ennél a reakciónál az olyan (IV) általános képletű kiindulási vegyületek adják a legjobb eredményeket, ahol R5 egy védett hidroxil-csoport. A megfelelő (V) általános képletű vegyületeket önmagában ismert tisztítási módszerekkel, így oldószeres extrakcióval, pH-beállítással, kristályosítással, átkristályosítással, desztillálással, kromatografálással vagy ioncserélő kromatográfiával, tisztíthatjuk. Az elkülönített (V) általános képletö vegyület egy DL-elegy, amely D-formára és L-formára választható szét oly módon, hogy ezt megfelelő optikailag aktív, kristályos sóvá, például borkősavval, mandulasavval, almasavval vagy kámforszulfonsavval alkotott sóvá alakítjuk. e) A (XII) általános képletű vegyületek (XIII) általános képletű vegyületekkel reagáltatva A (XII) általános képletű kiindulási vegyületekben az X halogénatomot, így klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot jelent. Abban az esetben, ha Y hidrogénatomot képvisel, Z valamely adott esetben védett amino-csoport, például az előzőekben felsorolt védőcsoportokkal védett amino-csoport. Más változatban Y és Z együtt egy = NR5 általános képletű csoportot alkothat, e csoportokat az előzőekben ugyancsak bemutattuk. A (XII) általános képletnek megfelelő vegyületek karboxil-csoportja a (IV) általános képletű vegyületek esetében említett módon lehet védve. Ennél a reakciónál előnyös, ha a (XII) és (XIII) általános képletű kiindulási vegyületeket lényegében mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót általában valamely oldószerben vitelezzük ki, az oldószer minden olyan szerves oldószer lehet, amely a reakció lefolyását nem zavarja. Ilyen oldószer a metanol, etanol, propanol és a tetrahidrofurán. A reakció simán végbemegy szobahőmérsékleten vagy visszafolyatási hőmérsékleten, és általában egy órától néhány óráig terjedő időszakaszban teljessé válik. A reakció sokkal simábban megy végbe, ha valamely bázist, így dimetilanilint vagy trietilamint adunk a reakcióelegyhez. A reakció lejátszódása után a védőcsoport eltávolítását közvetlenül a reakcióelegyben végezhetjük vagy kívánt esetben a (XIV) általános képletnek megfelelő vegyületek elkülönítése után hajtjuk végre. A (XIV) általános képletű vegyületek tisztítását az előzőleg leírt (d) pontban megadott módszerekkel végezhetjük. Abban az esetben, ha olyan (XIII) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, ahol R12 valamely rövidszénláncú alkoxi-csoportot jelent, olyan megfelelő (XIV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R13 a reakciónak megfelelően hidroxil-csoport. /) A (XV) általános képletű vegyületek diazotálása Az ennél a reakciónál alkalmazott (XV) általános képletű kiindulási vegyületek karboxil-csoportja az előzőekben a (IV) általános képletű vegyületek esetében említett módon lehet védve. A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben vagy víz és egy olyan szerves oldószer elegyében hajtjuk végre, amely könnyen elegyíthető vízzel és a reakciót nem zavarja. Ilyen oldószerek az alkoholok, például metanol vagy etanol, az éterek, így a tetrahidrofurán vagy a dioxán. Diazotálószerként salétromossav, alkilnitritek, nitrogéndioxid és nitrozilklorid alkalmazható általában, ezek közül előnyösen a nátriumnitritet vagy az amilnitritet használjuk. A reakciót általában valamely sav jelenlétében 0 C°-tól 50C°-ig terjedő hőmérséklettartományban vitelezzük ki. A reakció általában egy órától néhány óráig terjedő időszakaszt vesz igénybe. A reakció folyamán alkalmazható savak a sósav, kénsav, foszforsav hangyasav vagy az ecetsav. Az a-oximino-2-helyettesített-tiazol-4-il-ecetsav-származékok a (XIV) és a (XVI) általános képletek körébe tartoznak és elméletileg szín- és anti-izomerek alakjában létezhetnek az oximinocsoporttól függően és mindkét izomer alkalmazható az itt ismertetett reakcióhoz. g) A (XVII) általános képletű vegyületek és trihalogénaceton reakciója Az R14 valamely előzőekben említett, adott esetben védett amino-csoportot képvisel, ennélfogva a (XVII) általános képletű vegyületeket például N-(triklóretoxikarbonil)-tiokarbamid, N-(tercbutoxikarbonil)-tiokarbamid és N-(benziloxikarbonil)-tiokarbamid képviseli. Trihalogénacetonként általában például 1,1,3-triklóracetont és 1,1,3-tribrómacetont használunk. A reakciót előnyösen valamely oldószerben vitelezzük ki. Bármely olyan oldószert használhatunk, áhiély 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
