172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
39 172304 40 73. példa 9,64 g 7-[a-terc-butiloxi-karbonilamino-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót, 2,7 g 2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-tiol káliumsót és 30 mg trietil-benzil-ammóniumot 100 ml vízben oldunk, és az oldatot 6 órán át keverjük 60 C°-on. Az oldatlan anyagot kiszűrjük,a szűrletet egy Amberlite XAD—2-vel töltött oszlopon tisztítjuk. 1,708 g 7-[a-terc-butiloxikarbonilamino-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót kapunk fehér por alakjában. E termék teljes egészét feloldjuk 20 ml ecetsavban. Az oldathoz 13 ml olyan ecetsavat adunk, amelyet sósavval telítettünk. Az ekkor kivált szilárd terméket kiszűrjük és ecetsavval, majd éterrel mossuk. 1,32 g 7-(2-aminotiazol-4-il-glicilamido)-3-(2-metil-l,3,4-oxadiazol-4-il)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsav dihidrokloridot kapunk fehér por alakjában. Elemi összetétele: C Í6H ] 7N705S32HC1. 2H20 Számított: C =32,43%; H = 3,91%; N = 16,55%. Talált: C = 32,61%; H =3,84%; N = 15,88%. NMR spektruma (60 MHz, D20): 2,45 ppm (3H, szinglett, oxadiazol 2—CH3), 5,11 ppm (1H, dublett, 6—H), 5,66 ppm (1H, dublett, 7—H), 7,17 ppm (1H, szinglett, tiazol 5—H). 74. példa A 73. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiol helyett 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiolt használunk. 7-(2-aminotiazol-4-il-glicilamido)3-3(2-metil-l,3,4-tiadiazol-4-il)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsav dihidrokloridot kapunk fehér por alakjában. Elemi összetétele: C16Hi7N704S4.2HC1.3,5 H20 Számított: C =30,24%; H =4,12%; N = 15,43%. Talált: C =30,14%; H =3,90%; N = 14,77%. NMR spektruma (60 MHz, D20): 2,65 ppm (3H, szinglett, tiadiazol 2—CH3), 5,15 ppm (1H, dublett, 6—H), 5,70 ppm (1H, dublett, 7—H), 7,20 ppm (1H, szinglett, tiazol 5—H). 75. példa Hasonló módon járunk el, mint a 73. példában, azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiol helyett l,2,3-lH-triazol-5-il-tiolt használunk. 7-(2-aminotiazol-4-il-glicilamido)-3-(l,2,3-lH-triazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav trihidrokloridot kapunk fehér por alakjában. Elemi összetétele: C,5H16N804S3.3HC1.H20 Számított: C = 30,23%; H =3,55%; N = 18,80%. Talált: C = 30,45%; H = 3,22%; N = 18,85%. NMR spektruma (60 MHz, D20): 5,10 ppm (1H, dublett, 6—H), 7,16 ppm (1H, szinglett, tiazol 5—H), 7,95 ppm (1H, szinglett, triazol 4—H). 76. példa A 73. példában leírtakhoz hasonlóan járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-l,3,4~oxadiazol-5-il-tiol helyett l,2-dimetil-l,3,4-triazol-5-il-tiolt használunk. 7-(2- -aminotiazol-4-il-glicilamido)-3-(l ,2-dimetil-l ,3,4-triazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokioridot kapunk fehér por alakjában. Elemi összetétele: C17H20N8O4S3.2HC1.2H2O Számított: C =33,72%; H =4,33%; N = 18,50%. Talált: C =33,61%; H =4,59%; N = 18,12%. NMR spektruma (60 MHz, D20): 2,76 ppm (3H szinglett, triazol 2—CH3), 3,50 ppm (3H, szinglett, N—CH3), 5,25 ppm (1H, dublett, 6—H), 5,75 ppm (1H, dublett, 7—H), 7,30 ppm (1H, szinglett, tiazol 5—H). 77. példa A 18. példa szerinti módon előállított a-hidroxi-[2- -(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonil)-aminotiazol-4-il]-ecetsav 3,0 grammját 90%-os hangyasavban oldjuk, és az oldathoz 3,3 g cinkport adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a cinkport kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a-hidroxi-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat kapunk kristályos alakban. Ezt a terméket tisztítás nélkül feloldjuk 10 ml N,N-dimetilacetamidban, és az oldathoz 2,0 g klóracetilkloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. 980 mg a-klóracetiloxi-2-klóracetamido-tiazol-4-il-acetsavat kapunk olajszerű alakban. NMR spektruma (60 MHz, CDC13): 4,27, 4,24 ppm (2H X2, két szinglett, ClCH2CO X2), 6,18 (1H, szinglett, —CH—), 7,25 (1H, szinglett, tiazol 5—H). Az előbbi olajszerű termék 858 mg-jának 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 265 mg trietilamint adunk, és a keveréket — 10 C°-ra hűtjük le. A keverékhez 365 mg klórhangyasav-izobutilésztert adunk, és egy órán át keverjük jeges hűtés mellett. Ezután hozzácsepegtetjük 7,15 mg 7-amino-3-karbamoiloximetil-cef-3- -em-4-karbonsav és 265 mg trietilamin 20 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük jeges hűtés mellett, azután két órán át szobahőmérsékleten. Ekkor a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, a keverék pH-ját n sósavval 2,0-ra állítjuk be, és a keveréket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. 7-[a-klóracetiloxi-(2- -klóracetamido-tiazol-4-il)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk olajszerű alakban. Ezt a terméket 15 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 1,2 g tiokarbamidot és 2,6 g nátriumacetát trihidrátot adunk az oldathoz. A kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Szilárd terméket kapunk, amelyet elkülönítünk, majd hozzáadunk 10 ml vízhez. A kapott vizes oldat pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5- re állítjuk be, és az oldatot egy Amberlite XAD—2-vel töltött oszlopon tisztítjuk. 101 mg 7-[<x-hidroxi-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk fehér por alakjában. Elemi összetétele: C14H14N507S2Na.l,5H20 Számított: C =35,15%; H =3,58%; N = 14,64%. Talált: C = 35,17%; H = 3,39%; N = 14,60%. NMR spektruma (60 MHz. D20): 3,46 ppm (2H, kvartett, 2—GHj), 4,72 ppm (2H*kvartett, 5,11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
