172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására

41

172304

42

ppm (1H, dublett, 6—H), 5,13 ppm (1H, szinglett, —CH—), 5,60 ppm (1H, dublett, 7—H), 6,69 ppm (1H, szinglett, tiazol 5—H).

78. példa

A 29. (1) példa szerinti módon előállított a-oximino-2- -aminotiazol-4-il-ecetsav-etilészter 1 grammját hozzáadjuk 780 mg káliumhidroxid 12 ml vízzel készített oldatához. A reakcióelegyet 75 percig keverjük szobahőmérsékleten, azután szűrjük, és a szűrlet pH-ját ecetsavval 5 körüli értékre állítjuk be. Az ekkor kivált kristályos terméket kiszűrjük és vízzel mossuk. 0,8 g kristályos a-hidroxiimino-2-aminotiazol-4-il-ecetsavat kapunk. Elemi összetétele: CjHjNjOjS Számított: C = 32,08%; H = 2,69%; N = 22,45%. Talált : C = 32,08% ; H = 2,75% ; N = 22,50%.

NMR spektruma: (60 MHz, d6—DMSO): 7,33 ppm (2H, széles szinglett, NH2), 7,63 ppm (1H, szinglett, tiazol 5—H).

Az így kapott a-hidroxiimino-2-aminotiazol-4-il-ecetsav 0,7 grammját hozzáadjuk 5 ml N,N-dimetilacetamidhoz, majd jeges hűtés közben 0,92 g klóracetilkloridot adunk a keverékhez. A reakcióelegyet másfél órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. 0,90 g a-klóracetooxi-imino-2-klóracetamidotiazol-4-il-ecetsavat kapunk ragacsos olaj alakjában.

Az előbbi olajos terméket 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz keverés közben 0,268 g trietilamint és 0,36 g klórhangyasav-izobutilészter adunk, miközben az oldat hőmérsékletét hűtéssel —10 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, azután 0,268 mg trietilamin és 0,87 g 7-amino-3-metil-cef-3- -em-4-karbonsav 20 ml 50%-os tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Ezután a keverést 1 órán át folytatjuk jeges hűtés közben, majd 2 órán át szobahőmérsékleten. Ekkor a tetrahidrof uránt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, és a maradékot 20 ml vízben oldjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és betöményítjük. 7-[a-klóracetiloximino-2-klóracetamidotiazol-4-il]-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk olajszerű alakban.

Ezt az előbb említett olajszerű terméket 15 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz 0,28 g tiokarbamidot és 0,50 g nátriumacetát trihidrátot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, a szilárd terméket kiszűrjük és éterrel mossuk, majd hozzáadjuk 20 ml vízhez. Az így kapott oldat pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 7,0-ra állítjuk be, és az oldatot egy Amberlite XAD—2- vel töltött oszlopon tisztítjuk. 7-(a-hidroxiimino-2-aminotiazol-4-il)-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót kapunk.

A következő táblázatban azoknak a farmakológiai vizsgálatainknak az eredményeit közöljük, amelyeknek során néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületnek a P. morganii, a P. rettgeri és a Cit. freundii mikroorganizmus törzseken meghatározott minimális gátlási koncentrációját hasonlítottuk össze két ismert cefalosporin-származék, a Cephalózín és a Cephalotin hasonló tulajdonságaival.

5

10

15

20

25

30

Farmakológiai vizsgálati eredmények

XXII általános képletű vegyület

minimális gátlási koncentráció

A példa

száma

A csoport

B csoport

P. morganii IF03I68

P. rettgeri GN4733

Cit.

freundii

GN1706

mikroorganizmussal szemben

10.

(2-amino-tiazol-4-il)-amino-metilmetoxikarbonil-6,25

0,78

6,25

41.

(2-amino-tiazol-4-il)-hidroxi-metil( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-0,20

0,39

0,78

47.

(2-amino-tiazol-4-il)-amino-metil( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-t io-3,13

1,56

6,25

61.

(2-amino-tiazol-4-il)-metoxi-imido-metilmetoxi-karbonil-3,13

3,13

6,25

62.

(2-amino-tiazol-4-il)-metoxi-imido-metil( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-3,13

6,25

12,5

73.

(2-amino-tiazol-4-il)-amino-metil-2-metil-1,3,4-oxadiazol-4-il)-tio-25

6,25

25

74.

(2-amino-tiazol-4-il)-amino-metil(2-metil-1,3,4-tiadiazol-4-il)-tio-3,13

6,25

12,5

75.

(2-amino-tiazol-4-il)-amino-metil( 1,2,3-1 H-triazol-5-il)-tio-3,13

3,13

3,13

76.

(2-amino-tiazol-4-il)-amino-metil(l,2-dimetil-l,3,4-triazol-5--il)-tio-3,13

1,56

3,13

77.

(2-amino-tiazol-4-il)-hidroxi-metilkarbamoil-oxi-12,5

0,78

3,13

21