172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
37 172304 38 záadunk 152 mg tiokarbamidot, majd az elegyet 15 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk és utána szárítjuk. A kapott olajos termékről az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 5 ml (10: 1 arányú) trifluorecetsav-anizol-elegyben oldjuk, majd az oldatot 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően pedig 50 ml éterbe öntjük, amikor kristályos anyag válik ki. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és így 7ß-[(2-aminotiazol-4-il)glicilamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-trifluorecetsavsót kapunk. Ezt a terméket 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és az oldatot Amberlite X AD—2-vel töltött oszlopon átengedj ük, eluálószerként vizet alkalmazunk. Ily módon 103 mg nátrium-7ß-[(2-aminotiazol-4-il)glicilamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Ez a termék minden tekintetben megegyezik a 47. példában leírt vegyülettel. 69. példa 11 g 2-aminotiazol-4-ilglicin-etilészter 100 ml dimetilacetamiddal készített oldatához cseppenként hozzáadunk 17 g klóracetilkloridot 40 perc leforgása alatt hűtés közben és az elegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez hozzáadunk 200 ml jeges vizet és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük, ily módon 14,8 g 2-klóracetamidotiazol-4-il-N-klóracetilglicin-etilésztert kapunk színtelen kristályos termék alakjában. Op. 102,5—103,5 C°. NMR (ppm, 60 MHz, CDC13): 4,16 (2H, s, ClCH2CO), 4,32 (2H, s, ClCH2CO), 5,74 (1H, d, —CH—COOH), NH 7,14 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 70. példa 3,54 g 2-klóracetamidotiazol-4-il-N-klóracetilglicin-etilészter 30 ml etanollal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,68 g káliumhidroxid 15 ml vízzel készített oldatát jéghűtés közben és az elegyet 15 percig keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 10%-os sósavval megsavanyítjuk, ezt követően pedig etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd az etilacetátot lepároljuk. Ily módon 2,38 g 2-klóracetamidotiazol-4-il-N-klóracetilglicint kapunk színtelen kristályok alakjában. Op. 184—186 C°. NMR (ppm, 60 MHz, d6—DMSO): 4,36 (2H, s, ClCH2CO), 4,58 (2H, s, ClCH2CO), 5,66 (1H, d, —CH—COO), 7,40 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). NH 71. példa 752 mg 2-klóracetamidotiazol-4-il-N-klóracetilglicin 10 ml metiJénkloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 499 mg foszforpentakloridot. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten homogenizáljuk. A homogenizált elegyet hozzáadjuk 600 mg 7ß-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav 10 ml dimetilacetamiddal készített szuszpenziójához. A keletkező elegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, 10%-os sósavval megsavanyítjuk és ezt követően etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában nyersterméket, azaz 7ß-[(2-klóracetamidotiazol-4-il)-N-klóracetiIglicinamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A nyersterméket 100 ml etanolban oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 456 mg tiokarbamidot, ezt követően pedig az elegyet 15 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, amelyet Amberlite XAD— 2-vel töltött oszlopon átbocsátunk, eluálószerként vizet használunk. Ily módon 113 mg nátrium-7-[(2-aminotiazol-4-il)glicilamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A termék minden tekintetben megegyezik a 47. példa szerint előállított vegyülettel. 72. példa 1,047 g a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(2-aminotiazol-4-il)-ecetsav 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 303 mg trietilamint adunk, és a keveréket —10 C°-ra hűtjük le. Hozzácsepegtetünk 408 mg klórhangyasav-izobutilésztert, azután 1 órán át keverjük —10 C°-on. Az így kapott keveréket jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 20 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránhoz, amely 816 mg 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat és 303 mg trietilamint tartalmaz. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük jeges hűtés mellett, majd másfél órán át szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, a pH-t sósavval 2-re állítjuk be, és a keveréket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. 7-[a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-3- -metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk olajszerű alakban. E terméket teljes egészében feloldjuk 15 ml tetrahidrofurán és 30 ml etanol elegyében. Az oldathoz 610 mg tiokarbamidot adunk, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz kevés vizet adunk, és egy Amberlite XAD—2-vel töltött oszlopon tisztítjuk. 160 mg 7-[a-terc-butiloxikarbonilamino-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót kapunk fehér por alakjában. Elemi összetétele: C20H24N5O8S2Na.3H2O Számított: C = 39,79%; H = 5,00%; N = 11,60%. Talált: C = 39,80%; H =4,11%; N = 11,12%. NMR spektruma (60 MHz, DzO): 1,43 ppm (9H szinglett, t—C4H9), 2,07 ppm (3H, szinglett, OCOCHj), 3,50 ppm (2H, kvartett, 2—CH2), 4,80 ppm (2H, kvartett, 3—CH2), 5,10 ppm (1H, dublett, 6—H), 5,16 ppm (1H, szinglett, —CH—), 5,75 ppm (1H, dublett, 7—H), 6,72 ppm (1H, szinglett, tiazol 5—H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
