172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
35 172304 36 elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékhoz 10 ml vizet adunk, ezt követően pedig az elegyet keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. Az oldatot Amberlite XAD—2-vel töltött oszlopon átengedjük, előbb vízzel, utána pedig 2,5%-os etanollal eluáljuk. Ily módon nätrium-7ß-[a-metoxiimino-a-(2-aminotiazol-4-il)acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Ez a termék minden tekintetben megegyezik a 62. példa szerint előállított vegyülettel. Hozam: 1,2 g. 64. példa 10,45 g a-etoxiimino-a-[2-(triklóretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]ecetsav-etilészter 10%-os sósav és etanol elegyével készített oldatát katalitikusán hidrogénezzük 8,0 g, szénre felvitt, 5%-os palládium jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. Két egyenértéknyi hidrogén elnyelése után a reakcióelegyben levő katalizátort szűréssel kiválasztjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon 7,43 g a-amino-[2- -(triklóretoxikarbonilamino)-tiazol-4-iI]-ecetsav-etilészter-hidrokloridsót kapunk. Kitermelés: 72%. Ezt a terméket etilacetátban szuszpendáljuk és a kapott szuszpenziót telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után olajos terméket kapunk, amelyet 60 ml N,N-dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz 4,2 g tetrametilguanidint és 3,94 g terc-butiloxikarbonilazidot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget először 1 n sósavval, utána telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az olajos terméket az oldószer ledesztillálása után szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, ily módon 4,06 g a-terc-butiloxikarbonilamino-a-[2-(triklóretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]ecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 46,5 %. Op. 94—95 C°. Analízis: C^H^NjOgSClj képletre Számított: C =37,79; H =4,23; N =8,81%. Talált: C =37,64; H =4,28; N =8,73%. 65. példa 2,80 g a-terc-butiloxikarbonilamino-a-[2-(triklóretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]ecetsavetilészter 60 ml 90%-os hangyasavval készített oldatához hűtés és keverés közben hozzáadunk 2,80 g cinkport. Az elegyet 1 óra hoszszat keverjük és utána a cinkport szűréssel elkülönítjük. A szűrletet vízbe öntjük és a keletkező oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és így 1,26 g a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(2-aminotiazol-4-il)ecetsavetilésztert kapunk kristályos termék alakjában. Kitermelés: 71,2%. Op. 143— 144 C°. . Analízis: C12H19N304S képletre Számított: C =47,83; H =6,35; N = 13,95%. Talált: C =47,79; H =6,27; N = 13,70%. 66. példa 1,26 g a-terc-butiloxikarbonilamino-a-[2-aminotiazol-4-il]-ecetsavetilészter 5 ml N,N-dimetilacetamiddal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 708 mg klóracetilkloridot. Az elegyet 1 óra hosszat tovább keverjük szobahőmérsékleten, utána vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 1,435 g a-terc-butiloxikarbonilamino-a-[2-(klóracetamido)tiazol-4-il]ecetsavetilésztert kapunk kristályos termék alakjában. Kitermelés 90,8%. Op. 192—193 C°. Analízis: C^^oClNjC^S képletre Számított: C =44,50; H = 5,34; N = 11,12%. Talált: C =44,87; H =5,55; N = 10,94%. 67. példa 920 mg a-terc-butiloxikarbonilamino-a-[2-(klóracetamido)tiazol-4-il]ecetsavetilészter 20 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 1,4 ml 681 mg káliumhidroxidot tartalmazó oldatot és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot 1 n sósavval 2,0 pH-ra savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és így 690 mg a-terc-butiloxikarbonilamino-«-[2-(klóracetamino)tiazol-4-il]ecetsavat kapunk kristályos termék alakjában. Kitermelés: 81%. Op. 169—170 C° (bomlik). Analízis: C^H^ClNjC^S képletre Számított: C =41,21; H =4,61; N = 12,01%. Talált: C =41,40; H =4,68; N = 11,74%. 68. példa 349 mg a-terc-butiloxikarbonilamino-a-[2-(klóracetamido)tiazol-4-il]ecetsav 5 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 249 g foszforpentakloridot és az elegyet szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet keverés közben cseppenként hozzáadjuk 494 mg 7 ß-amino-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)3-cefem-4- -karbonsav-difenilmetilészter 5 ml metilénkloriddal készített oldatához, ezt követően pedig 474 mg piridint adunk az elegyhez, majd a keverést további 1 óra hosszat folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet előbb 0,5 n sósavval, majd vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott olajos termékről az oldószert ledesztilláljuk és szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk a maradékot. Ily módon 513 mg 7ß-{a-terc-butiloxikarbonilamino-a-[2- -(klóracetamido)tiazol-4-il]acetamido}-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. 407 mg ily módon kapott termék 40 ml (1:1 arányú) tetrahidrofurán-etanol-eleggvel készített oldatához host-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
