172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
33 172304 34 Analízis: C8H8N304SC1 képletre Számított: C = 34,60; H = 2,90; N = 15,13%. Talált: C = 34,53; H = 3,00; N = 14,80%. NMR (ppm, 60 MHz, d6—DMSO): 4,00 (3H, s, OCH3), 4,38 (2H, s, ClCH2CO), 8,00 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 59. példa 555,4 mg a-metoxiimino-a-[2-(klóracetamido)tiazol-4- -iljecetsav 5 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 416,3 mg foszforpentakloridot jéggel való hűtés közben. A keletkező oldatot 30 percig keverjük, utána pedig n-hexánt adunk hozzá. Ily módon 620 mg a-metoxiimino-a-[2-(klóracetamido)-tiazol-4-il]acetilklorid-hidrokloridsót kapunk. Analízis: C8H7N303SC12.HC1 képletre Számított: C =28,89; H =2,42; N = 12,63%. Talált: C =28,35; H =2,81; N = 12,00%. 5,26 g fent említett sót jéggel való hűtés közben hozzáadunk 2,66 g piridin és 4 g 7-aminocefalosporánsav-terc-butilészter 60 ml metilénkloriddal készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána 60 ml kloroformot adunk hozzá és a keletkező oldatot kétszer 0,5 n sósavval és utána vízzel mossuk, majd szárítjuk és desztilláljuk. Ily módon 5 g 7ß-{a-metoxiimino-a-[2-(klóracetamido)tiazol-4-il]acetamido}-cefalosporánsav-terc-butilésztert kapunk fehér por alakjában. Op. 126—127 C°. Analízis: C22H26N5OgS3Cl képletre Számított: C =44,93; H =4,46; N = 11,91%. Talált: C =44,74; H =4,64; N = 11,61%. NMR (ppm, 60 MHz, CDC13): 1,50 (9H, s, t—C4H9), 2,10 (3H, s, CH3CO), 4,10 (3H, s, OCH3), 4,28 (2H, s, ClCH2CO), 7,84 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 60. példa 5 g 59. példa szerint előállított 7ß-{a-metoxiimino-a-[2-(klóracetamido)tiazol-4-il]acetamido}cefalosporánsav-terc-butilésztert, 970,5 mg tiokarbamidot és 250 mg trietilbenzilammóniumbromidot feloldunk 25 ml etanol és 500 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük és betöményítjük. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk és ily módon 2,23 g 7ß-[a-metoxiimino-a-(2-aminotiazol-4-il)acetamido]cefalosporánsav-terc-butilésztert kapunk por alakjában. NMR (ppm, 60 MHz, CDC13): 1,54 (9H, s, t—C4H9), 2,08 (3H, s, CH3CO), 4,12 (3H, s, OCH3), 7,45 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). Ezt a port feloldjuk 1,6 ml anizol és 16 ml trifluorecetsav elegyében, majd az oldatot 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml (10: 1 arányú) éter-hexán-elegyet adunk az oldathoz, ekkor 7ß-[a-metoxiimino-a-(2-aminotiazol-4-il)acetamido]cefalosporánsav-trifluorecetsavsót kapunk, amelyet szűrőn összegyűjtünk és éterrel mosunk. Kitermelés: 1,45 g. NMR (ppm, 60 MHz, CF3COOH): 1,85 (3H, s. CHjCO), 4,00 (3H, s, OCH3), 7,74 (1H, s, tiazolgyűrűproton). 61. példa 450 mg 7ß-[a-metoxiimino-a-(2-aminotiazol-4-il)acetamidojcefalosporánsav-trifluorecetsavsó és 170 mg nátriumhidrogénkarbonát 5 ml vízzel készített oldatát Amberlite XAD—2-vel töltött oszlopon átbocsátjuk és az oszlopot vízzel eluáljuk. ily módon 141 mg nátrium-7ö-[a-metoxiimino-a-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]cefalosporanátot kapunk. Op. 162—163 C° (bomlik). Analízis: Ci6H16N507S2Na.2H20 képletre Számított: C =37,43; H =3,93; N = 13,64%. Talált: C = 37,10; H =4,13; N = 13,34%. NMR (ppm, 100 MHz, D20): 2,17 (3H, s, CH3CO), 4,13 (3H, s, OCH3), 7,58 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 62. példa 1 g 7ß-[a-metoxiimino-a-(2-aminotiazol-4-il)acetamidojcefalosporánsav-trifluorecetsavsót feloldunk 272 mg l-metil-5-merkapto-lH-tetrazol, 555 mg nátriumhidrogénkarbonátot és 68 mg trietilbenzilammóniumbromid 10 ml vízzel készített oldatában. Az oldatot 60 C°-on nitrogéngáz légkörben 6 óra hosszat melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet Amberlite XAD—2-vel töltött oszlopon átengedjük, utána vízzel, majd 2,5%-os etanollal eluáljuk. Ily módon 250 mg nätrium-7ß-[a-metoxiimino-a-(2-aminotiazol-4-il)acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Op. 174—175 C° (bomlik). Analízis: C16H,6N905S3Na.2H20 képletre Számított: C =33,74; H =3,54; N =22,13%. Talált: C =34,25; H =3,81; N =21,69%. NMR (ppm, 100 MHz, D20): 4,10 (3H, s, N—CH3), 4.14 (3H, s, OCH3), 7,58 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). Ennél a módszernél 31 mg nátrium-7 ß-[a-metoxiimino-a-(2-aminotiazol-4-il)acetamido]-3-dezacetilcefalosporanátot is kapunk melléktermékként. Op. 195— 196 C° (bomlik). Analízis: C14H14N506S2Na.3H20 képletre Számított: C = 34,35; H = 4,11; N = 14,30%. Talált: C = 34,43; H =4,13; N = 13,14%. NMR (ppm, 60 MHz, D20): 4,04 (3H, s, OCH3), 7,46 (1H, s, tiazolgyűrű-proton), 3,52 (2H, q, 2—CH2). 63. példa 3,4 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3- -cefem-4-karbonsav 25 ml dimetilacetamiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,0 g a-metoxiimino-a-[2(klóracetamido)tiazoI-4-il]acetilklorid-hidrokloridsót keverés közben. Az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk és az oldhatatlan anyagokat szűréssel leválasztjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és így 1,114 g 7ß-{a-metoxiimino-a-[2-(kl0racetamido)tiazol-4-il]acetamido}-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5- -iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk olaj alakjában. Az olajos terméket 20 ml (1: 1 arányú) etanol-tetrahidrofurán-elegyben oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 430 mg tiokarbamidot, ezt követően pedig az elegyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
