172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
31 172304 32 acetátos oldatot híg sósavval és utána vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 7,85 g etil-a-(2-ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilaminotiazol-4- -il)-a-etoxiiminoacetátot kapunk olaj alakjában. 2. 2,00 g etil-a-(2-ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilaminotiazol-4-il)-a-etoxiiminoacetát 40 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 20 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük 50 C°-on és utána betöményítjük. A maradékhoz 50 ml vizet adunk és az így kapott oldatot kétszer mossuk etilacetáttal. A vizes réteg pH-ját 3 n sósavval 2,0-re állítjuk, ekkor fehér színű szilárd anyag válik le, amelyet szűréssel elkülönítünk, vízzel mosunk és szárítunk. Ily módon 1,40 g a-etoxiimino-2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 74,9 %. Analízis: Cj0Hi0N3O5SCl3 képletre Számított: C =30,75; H =2,58; N = 10,76%. Talált: C = 30,87; H = 2,41 ; N = 10,66%. NMR (ppm, 60 MHz, d6—DMSO): 1,13 (3H, t, CH3CH3), 4,06 (2H, q, CH3CH2), 4,90 (2H, s, C13CCH20), 7,40 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 55. példa 6,0 g 7a-metoxi-7ß-amino-3-dezacetoxicefalosporänsav-tercbutilészter 180 ml N,N-dimetilacetamiddal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 8,25 g porított 2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il-a-hidroxiecetsav-ciklusoskarbonsavanhidridet és az elegyet további 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet jól összerázzuk 500 ml etilacetáttal és utána a szerves réteget vízzel mossuk. Ezt követően az elegyet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és utána vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátot ledesztilláljuk és így 10,2 g nyers 7<x-metoxi-7ß-[2-(ß,ß,ß-triklóretoxikarbonilamino)tiazol-4-il-a-hidroxiacetamido]-3-dezacetoxifalosporánsav-terc-butilésztert kapunk olaj alakjában. Ennek az olajnak 400 ml 90%-os hangyasavval készített oldatához hozzáadunk 10 g cinkport hűtés és keverés közben, majd az elegyet 2 óra hosszat reagálni hagyjuk. Ezután az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet pedig 200 ml telített, vizes nátriumklorid-oldatba öntjük és a keletkező oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk és szárítjuk, majd az etilacetátot ledesztilláljuk. Ily módon 5,3 g nyers 7a-metoxi-7ß-[(2-aminotiazol-4-il)-a-hidroxiacetamido]-3-dezacetoxicefalosporánsav-tercbutilésztert kapunk olaj alakjában. Ezt az olajos terméket hűtés közben hozzáadjuk 25 ml trifluorecetsav és 25 ml anizol elegyéhez, majd az elegyet ugyanilyen körülmények között 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 200 ml abszolút étert adunk és a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ezután a csapadékot 30 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban oldjuk és a kapott oldatot Amberlite XAD—2- vel töltött oszlopon engedjük át, eluálószerként pedig vizet használunk. Ily módon 525 mg nátrium-7a-metoxi-7ß-[(2-aminotiazol-4-il)-a-hidroxiacetamido]-3-dezacetoxicefalosporanátot kapunk por alakjában. Analízis: C,4HI50ÄN4S2Na.2H20 képletre Számított: C =36,67; H =4,17; N = 12,22%. Talált: C =36,23; H =4,38; N = 11,97%. 16 NMR (ppm, 100 MHz, CF3COOD): 2,15 (3H, s, 3—CHj), 3,45 (3H, s, 7—OCH3), 6,25 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 56. példa 27,3 g etil-a-metoxiimino-ß-oxobutirät 120 ml kloroformmal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 25,3 g bróm 30 ml kloroformmal készített oldatát 30 perc leforgása alatt. Az oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és híg, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. A száraz oldatból az oldószert kidesztilláljuk és így olajos nyerstermékként etil-a-metoxiimino-ß-oxo-y-brombutirátot kapunk. A nyerstermékként 250 ml etanolban oldjuk és 24 g tiokarbamidot adunk az oldathoz, ezt követően pedig 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etanollal mossuk és utána 300 ml (1: 1 arányú) etilacetát-tetrahidrofurán elegyben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 200 ml 10%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatot és az elegyet alaposan rázzuk. A szerves réteget szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, így kristályos anyagot kapunk, amelyet éterrel mosunk. Ily módon 16,86 g etil-«-metoxiimino-a-(2-aminotiazol-4-il)acetátot kapunk. Op. 112—113 C°. Analízis: C8HuN303S képletre Számított: C =41,91; H =4,84%. Talált: C =41,20; H =4,70%. NMR (ppm, 60 MHz, CDC13): 4,04 (3H, s, OCH3), 7,44 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 57. példa 10 g etil-a-metoxiimino-a-(2-aminotiazol-4-il)acetát 100 ml dimetilacetamiddal készített oldatához jéggel való hűtés közben cseppenként hozzáadunk 5,91 g klóracetilkloridot. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a keletkező oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget mossuk és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 12,66 g etil-«-metoxiimino-a-[2-(klóracetamido)tiazol-4-il]acetátot kapunk kristályos anyagként. Op. 81—82 C°. Analízis: C10H12N3O4SCl képletre Számított: C =39,29; H =3,96%. Talált: C = 38,74; H = 3,58%. NMR (ppm, 60 MHz, CDC13): 4,10 (3H, s, OCH3), 4,24 (2H, s, ClCH2CO—), 7,94 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 58. példa 12,66 g etil-a-metoxiimino-a-[2-(klóracetamido)tiazol-4-il]acetátot hozzáadunk 11,74 g káliumhidroxid 25 ml víz és 500 ml etanol elegyével készített oldatához. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük és utána az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízhez adjuk és a keletkező oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk, ezt követően pedig az oldhatatlan szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 10,54 g a-metoxiimino-a-[2-(klóracetamido)tiazol-4-il] acetátot kapunk. Op. 182—183 C°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
