172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
29 172304 30 magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így por alakú terméket kapunk, amelyet kloroformmal és éterrel mosunk és szárítunk. Ily módon 1.047 g 7 ß-[a-etoxiimino-(2-aminotiazol-4-il)acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. Kitermelés: 52,9%. NMR (ppm, 6K MHz, CDC13 + d6—DMSO/3 : 1) : 1,38 (3H, t, CH3CH2—), 3,78 (2H, széles s, 2—CH2), 3,90 (3H, s, N—CH3), 4,30 (2H, széles s, 3—CH2), 4,38 (2H, q, CH3CH2), 5,14 (1H, d, 6—H), 6,00 (1H, d, 7—H), 6,88 (1H, s, CHPhj), 7,20—7,60 (10H, m, Ph2), 7.48 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 50. példa 750 mg 7fi-[a-etoxiimino-(2-aminotiazol-4-il)acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter 10 ml 90%-os hangyasavval készített oldatához hozzáadunk 654 mg cinkport és az elegyet — 10 C°-ra hűtjük. Az elegyet 20 percig — 10 C°-on, további 10 percig szobahőmérsékleten melegítjük és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk és így 465 mg habos anyagot kapunk. Az összes habos anyagot 2 ml trifluorecetsav és 0,5 ml anizol elegyében oldjuk, jéggel való hűtés közben 30 percig keverjük, utána pedig 5 percig szobahőmérsékleten is keverjük. Az így kapott oldatot betöményítjük és a maradékhoz étert adunk a termék szilárd alakban történő kicsapása végett. Ezt a szilárd anyagot éterrel kétszer mossuk és szárítjuk, így 320 mg szilárd terméket kapunk. Ezt a szilárd terméket feloldjuk felesleges mennyiségű vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban és Amberlite XAD—2 töltésű oszlopon átbocsátjuk a kapott oldatot és ily módon tisztítjuk. A frakciókat vízzel eluáljuk és liofilizáljuk, így nátriumai-!)2-aminotiazol-4-il)gliciIamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Ez a termék minden tekintetben a 47. példa szerint előállított vegyülettel. Hozam: 158 mg. 51. példa 18,7 g etil-a-etoxiimino-ß-oxobutirät 100 ml kloroformmal készített oldatához fokozatosan cseppenként hozzáadjuk 15,9 g bróm 20 ml kloroformmal készült oldatát jéggel való hűtés közben. Az oldatot 30 percig ezen a hőmérsékleten és további 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, amelyet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatos és újból vizes mosás követ, majd az elegyet vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárított oldatról az oldószert lepároljuk, majd a maradékhoz hozzáadunk 250 ml etanolt és 15,2 g tiokarbamidot. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 250 ml vizű adunk a termék kicsapása érdekében.. A kivált szilárd anyagot szűrőn összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárit* juk. Ily módon 17,9 g etil-a-etoxiimino-2-aminotiazol-4- -ilacetát-hidrobromidot kapunk. Kitermelés: 55%. Analízis: C9H14N303SBr képletre Számított: C =33,34; H =4,35; N = 12,96%. Talált: C =32,52; H =3,98; N = 12,92%. NMR (ppm, 100 MHz, d6—DMSO): 1,30 és 1,32 (6H, két t, CH3CH2), 4,28 és 4,37 (4H, két q, CH3CH2), 7,63 (1H, s, tiazolgyűrű-proton), 9,12 (2H, széles s, NH2). 52. példa 2,43 g etil-a-etoxiimino-2-aminotiazol-4-ilacetát-hidrobromid 25 ml vízmentes N,N-dimetilacetamiddal készített oldatához hűtés és keverés közben hozzáadunk 1,43 g klóracetilkloridot. Az oldatot jéggel való hűtés közben 30 percig keverjük, ezután pedig szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A reakcióelegyhez hozzáadunk 150 ml etilacetátot és az elegyet telített, vizes nátriumklorid-oldattal többször mossuk. Az etilacetátos réteget vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és utána az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk a szilárd termék kicsapása érdekében. Ezt a szilárd anyagot szűrőn összegyűjtjük és szárítjuk, ily módon 1,90 g etil-a-etoxiimino-2-(klóracetamino)tiazol-4-ilacetátot kapunk. Kitermelés: 79%. NMR (ppm, 100 MHz, d6—DMSO): 1,24 és 1,27 (6H, két t, CH3CH2), 4,22 (4H, két q, CH3CH2), 4,30 (2H, s, ClCH2CO), 7,99 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 53. példa 1,06 g etil-a-etoxiimino-2-(klóracetilamino)tiazol-4-il-acetátot 0,94 g káliumhidroxid 40 ml etanol és 2 ml víz elegyével készített oldatával szuszpendálunk és a szuszpenziót az oldódás elősegítése érdekében szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot még 45 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatból az etanolt kidesztilláljuk csökkentett nyomáson és a maradékot 1 n sósavval jéggel való hűtés közben 2,0-es pH-ra savanyítjuk. Ekkor kristályos anyag válik ki, a kristályokat szűrőn összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 0,88 g a-etoxiimino-2-(klóracetilamino)tiazol-4-ilecetsavat kapunk. Kitermelés: 91%. Analízis: C9H|0N3O4SCl képletre Számított: C =37,05; H =3,45; N = 14,41%. Talált: C =37,17; H =3,44; N = 14,09%. NMR (ppm, 100 MHz, d6—DMSO): 1,28 (3H, t, CHjCHz), 4,22 (2H, q, CHjCHj), 4,32 (2H, s, C1CH2 CO), 8,00 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 54. példa 1. 5,03 g N-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonil)tiokarbamid és 5,32 g etil-a-etoxiimino-ß-oxo-Y-brombutirät 50 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 3,03 g N,N-dimetilanilint és az elegyet 2 óra hosszat 80 C°-on vízfürdőn melegítjük. Ezután az elegyből az etanolt kidesztilláljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az etfl-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
