172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
27 172304 28 keverjük és az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etilacetáttal mossuk és a pH-t 3 n sósavval jéggel való hűtés közben 2,0-es értékre állítjuk be, ezt követően pedig etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és ezután az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 3,80 g 7[i-{a-etoxiimino-[2-(klóracetamido)tiazol-4-il]acetamido}-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 63,1% NMR (ppm, 60 MHz, d6—DMSO): 1,34 (3H, t, CH3CH2—), 3,56 (2 H, széles s, 2—CH2), 3,95 (3H, s, N—CHj), 4,05—4,50 (4H, m, CH3CH2— és 3—CH2), 4,24 (2H, S, ClCH2CO), 5,04 (1H, d, 6—H), 5,70 (1H, d, 7—H), 7,82 (1H, s, triazolgyűrű-proton). IR (KBr, cm-1): 1760 ((i-laktám), 1035 ( =N—O—C). 46. példa 3,90 g nátrium-7fi-{a-etoxiimino-[2-(klóracetamido) tiazol-4-il]-acetamido}-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-iltíometil)-3-cefem-4-karboxilát 50 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 1,52 g tiokarbamidot. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és a pH-t 1 n sósavval 2,0-re állítjuk be. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, ily módon 2,40 g 7ß-[a-etoxiimino-(2-aminotiazol-4-il)acetamido]- 3-3(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 73,1%. NMR (ppm, 60 MHz, d6—DMSO): 1,26 (3H, t, CH3CH2—), 3,84 (3H, s, N—CH3), 3,90—4,40 (4H, m, CH3CH2— és 3—CH2), 5,02 (1H, d, 6—H), 5,70 (1H, d, 7—H), 7,94 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). ÍR (KBr, cm-1): 1770 (Ö-laktám), 1030 ( =N—O—C). 47. példa 2,9 g 7ß-[oc-etoxiimino-(2-aminotiazol-4-il)acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat feloldunk 50 ml 90%-os hangyasavban. Az oldathoz hozzáadunk 2,48 g cinkport keverés és hűtés közben —10 C°-on és az elegyet további 15 percig keverjük. A reakció lejátszódása után az oldhatatlan anyagot szűréssel leválasztjuk, a szűrletben fehér csapadék alakjában kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel háromszor mossuk és szárítjuk, ily módon 1,66 g anyagot kapunk. Ezt a fehér szilárd anyagot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, az oldatot Amberlite XAD— 2-vel töltött oszlopon átengedve tisztítjuk. A frakciókat vízzel eluáljuk és liofilizáljuk, így nätrium-7ß-[(2-aminotiazol-4-il)glicilamido]-3 -( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem~4-karboxilátot kapunk. Hozam: 394 mg. NMR (ppm, 100 MHz, D20): 3,94 (3H, s, N—CH3), 6,74 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). IR (KBr, cm-1): 1760 (ß-laktäm). UV (H20, nm): 260 (cefem). 48. példa 6,25 g foszforpentaklorid 45 ml vízmentes metilénkíoriddal készített szuszpenziójához, melyet —10 C°-ra hűtünk, hozzáadjuk 2,4 g piridin 20 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát és az oldatot 30 percig keverjük. Ehhez az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 9,3 g 7ß-(2-tienilacetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter 30 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát 30 perc leforgása alatt — 20 C° és — 10 C° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten még 2 óra hoszszat keverjük és utána — 30C°és — 20 C° közé hűtjük, ezt követően pedig cseppenként hozzáadunk 56 ml metanolt. Az így kapott oldatot 30 percig keverjük és a hőmérsékletet - 5 C° és 5 C° között tartjuk, majd 60 ml vizet adunk hozzá cseppenként, ezt követően pedig 30 percig keverjük. A metilénkloridos réteget telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és betöményítjük. A maradékhoz keverés közben víz és etilacetát elegyét adjuk és így 4,746 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk kristályos anyag alakjában. Kitermelés: 64,0%. 2.2,05 g a-etoxiimino-a-[2-(klóracetamido)tiazol-4-il]-ecetsav 50 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,50 g foszforpentakloridot hűtés közben. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána a metilénkloridot ledesztilláljuk, a maradékot pedig 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk. A tetrahidrofurános oldatot cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 2,92 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter 50 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatához, ezt követően pedig 2,87 g piridint adunk jeges hűtés közben az oldathoz. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletig növekszik és az oldatot 2 óra hosszat keverjük, majd betöményítjük. A maradékot 100 ml etilacetát és kis mennyiségű tetrahidrofurán elegyében oldjuk. Az így kapott oldatot híg sósavval, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk a megadott sorrendben, utána vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk. A frakciókat (1: 1 arányú) etilacetát-kloroform-eleggyel eluáljuk, majd koncentráljuk és így 2,36 g 7ß-{a-etoxiimino-[2-(kl0racetamido) tiazol-4-il]acetamidoj-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. Kitermelés: 50%. NMR (ppm, 60 MHzm, CDCl,): 1,34 (3H, t, CH3CH2—), 3,68 (2H, széles s,~ 2—CH2), 3,80 (3H, s, N—CH,), 4,26 (2H, s, ClCH2CO), 5,04 (1H, d, 6—H), 5,92 (1H, q, 7—H), 6,94 (1H, s, —CHPh2), 7,20—7,60 (10H, m, Ph2), 7,90 (1H, s, tiazolgyűrű-proton), 8,45 (1H, d, 7—NH). 49. példa 2,2 g 7ß-{a-etoxiimino-[2-(klöracetamido)tiazol-4-il]-acetamido}-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem -4-karbonsav-benzhidrilészter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 550 mg tiokarbamidot 20 ml etanolban oldva, ezt követően pedig 50 mg trietilbenzilammóniumbromidot adunk az oldathoz. Az elegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána betöményítjük. A maradékot etilacetát és tetrahidrofurán elegyében oldjuk, az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
