172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
25 172304 26 hozzáadunk 12,66 g ß.ß.ß-trikloretoxikarbonilkloridot 30 perc leforgása alatt szobahőmérsékleten. Az elegyet 30 percig keverjük, utána hozzáadunk 250 ml etilacetátot és a keletkező oldatot 70 ml 1 n sósavval mossuk. A szerves fázist 3-szor 50 ml 3%-os káliumhidroxid-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatokat etilacetáttal mossuk, 1 n sósavval 2,0-es pH-ra savanyítjuk és 100—100 ml etilacetáttal 3-szor extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Az olajos maradékot etilacetát-ligroin-elegyből átkristályosítjuk és így 510 mg 2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il-N-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonil)glicint kapunk. Ez a termék minden tekintetben megegyezik a 39. példa szerint kapott vegyülettel. 41. példa 2,4 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3- cefem-4-karbonsav 20 ml dimetilacetamiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,4 g a-hidroxi-2-(ß,ß,ß-triklóretoxikarbonilamino)tiazol-4-il-ecetsav-ciklusos-karbonsavanhidridet (amelyet a 4. példában leírt módon állítunk elő) és az elegyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml etilacetátot adunk a reakcióelegyhez és utána szűrjük. A szűrletet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal néhányszor extraháljuk és az egyesített kivonatokat 10%-os vizes sósavval 3,0-as pH-ra savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot telített, vizes nátriumkloriddal mossuk és szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk és így 1,8 g 7ß-{a-hidroxi[2-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]acetamido}-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, amelyet jeges hűtés közben 100 ml 90.%-os hangyasavban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 1,8 g cinkport és az elegyet 1 óra hosszat keverjük jéggel való hűtés közben. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és a vizes oldaton kénhidrogén-gázt buborékoltatunk át cinkszulfid kicsapása érdekében. A cinkszulfidot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban oldjuk és az oldatot polisztirolgyantával (Amberlite XAD—2) töltött oszlopon átbocsátjuk, így tisztított 7ß-[a-hidroxi-(2-aminotiazol-4- -il)acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Hozam: 336 mg. Analízis C13Hl505NgS3Na.3 H20 képletre Számított: C =32,14; H =3,78; N = 19;99%. Talált: C =32,53; H =3,77; N = 19,50%. NMR (ppm, 100 MHz, D20): 3,71 (2H, q, 2—CH2), 4,14 (3H, s, N—CH3), 5,28 (1H, s, =CH—CONH), 5,22 (1H, d, 6—H), 5,75 (1H, d, 7—H), 6,84 (1H, s, 5—H). 42. példa 100,8 mg nátriumhidrogénkarbonát és 127,6 mg 5- -merkapto-1 -metil-1H-tetrázol 10 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 486 mg nátrium-7 ß-[a-hidroxi-(2 -aminotiazol-4-il)acetamido]-cefalosporanátot. Az elegy« 55 C°-on 20 óra hosszat keverjük, utána tótütjük és polisztirolgyantával (Amberlite XAD—2) töltött oszlopon átbocsátjuk. Ily módon tisztított nátrium-7ß-[oc-hidroxi-(2-aminotiazol-4-il)acetamido]-3-(l-metil-1H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk, amely minden tekintetben megegyezik a 41. példa szerint előállított termékkel. Hozam : 62 mg. 43. példa 781 mg a-etoxiimino-[2-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]ecetsav 15 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 625 mg foszforpentakloridot és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékhoz 10 ml acetont adunk. Másrészt 657 mg 7-amino-3-(l -metil-lH-tetrazol-5- -iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 1,68 g nátriumhidrogénkarbonát elegyét feloldjuk 20 ml víz és 10 ml aceton elegyében. A kapott oldathoz jéggel való hűtés közben hozzáadjuk az előbbi acetonos oldatot 30 perc leforgása alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, utána pedig az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etilacetáttal mossuk, a pH-t 1 n sósavval 2,0 értékre állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot mossuk, szárítjuk és betöményítjük, ily módon 925 mg 7ß-{a-etoxiimino-[2-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]acetamido}-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. NMR (ppm, 100 MHz, CF3COOD): 1,50 (3H, t, CH2CH3), 4,60 (2H, q, —CH2CH3), 3,85 (2H, q, 2—CH2), 4,12 (3H, s, N—CH3), 4,98 (2H, s, CI3CCH2-), 5,38 (1H, d, 6—H), 6,02 (1H, q, 7—H), 7,91 (1H, s, 5—H). 44. példa 667 mg nätrium-7ß-{a-etoxiimino-[2-(ß,ß,ß-trikl0r-etoxikarbonilamino)tiazoI-4-il]acetamido}cefalosporanátot, 120 mg 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 90 mg nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 20 ml vízben. Az oldatot 60 C°-on 8 óra hosszat keverjük és utána szűrjük. A szűrlet pH-ját 1 n sóval 2,0 értékre állítjuk és a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük. Ily módon 238 mg 7ß-{a-etoxiimino-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonil-amino) tiazol-4-il]acetamido}-3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, amely minden tekintetben megegyezik a 43. példában leírt vegyülettel. 45. példa 2,92 g a-etoJÜmino-[2-(klóracetamido)tiazol-4-il]ecetsav 50 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,08 g foszforpentakloridot. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána a metilénkloridot ledesztilláljuk és a maradékot 30 ml acetonban oldjuk. Az acetonos oldatot jéghfités közben, 15 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 3,29 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 8,4 g nátriumhidrogénkarbonát 100 ml víz és 50 ml aceton elegyével készített oldatához. A hozzáadás befejezése után, a kapott oldatot 2 óra hosszat szobahőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
