172292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ditiepino (1,4) (2,3-c)pirrol-származékok előállítására
11 172292 12 20.2 g 6,7-dihidro-5H-ditiepin[l,4]-2,3-dikarbonsavanhidridet acetonitrilben 15,9 g 2-amino-7-metil-l,8- -naftiridinnel és 19,8 g 3-(3-dietilamino-propil)-l-izopropil-karbodiimiddel visszafolyatás közben reagáltatva, 28,0 g 6,8-dioxo-7-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l ,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 256°. 10.2 g 6,8-dioxo-7-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt metanol és tetrahidrofurán 1: 5 térfogatarányú elegyében — 20 és + 2° közötti hőmérsékleten 0,90 g nátriumbórhidriddel reagáltatva, 7,7 g 6-hidroxi-7-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3- -cjpirrolt kapunk. Olvadáspontja 260°. 10. példa 1,9 g 6-hidroxi-7-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrol és 9,4 g l-klórkarbonil-4-metiI-piperazin-hidroklorid 80 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához egymásután 8,1 ml trietilamint és 34 ml vízmentes piridint adunk. A reakciókeveréket 9 óra hosszat 50°-on melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és hozzáadunk 180 ml metilénkloridot és 80 ml, n nátriumhidroxid-oldatot. A szerves fázist összesen 150 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 4,7 g maradékot 40 ml forró etanolban oldjuk, majd az oldatot 2 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 8 ml jéghideg etanollal és 10 ml dietiléterrel mossuk, és 20 Torr nyomáson szárítjuk. A kapott 1,9 g terméket (olvadáspontja 204—206°) 34 ml forró etanolban oldjuk, majd 2 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 10 ml jéghideg etanollal kétszer és 10 ml dietiléterrel egyszer mosva, majd 0,2 Torr nyomáson szárítva, 1,6 g 7-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-6-[(4-metil-l~piperazinil)-karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,- 8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 215°. A kiindulási anyagként használt 6-hidroxi-7-(7- -metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H, 6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt a következő módon állíthatjuk elő: 9.2 g 6,7-dihidro-5H-ditiepin[l,4]-2,3-dikarbonsavanhidridet acetonitrilben 8,0 g 2-amino-7-metoxi-l,8- -naftiridinnel és 9,0 g 3-(3-dietilamino-propil)-l-izopropil-karbodiimiddel visszafolyatás közben reagáltatva, 11,1 g 6,8-dioxo-7-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l ,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 248°. I, 5 g 6,8-dioxo-7-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirro!t metanol és tetrahidrofurán 1: 5 térfogatarányú elegyében —20 és + 2° közötti hőmérsékleten 0,12 g nátriumbórhidriddel reagáltatva, 1,0 g 6-hidroxi-7-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[ 1,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 142°. II. példa 3.2 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi-8-oxo-3,-4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l ,4][2,3-c]pirrol és 10,6 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 50 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 10°-on 10,1 ml trietilamint és 20°-on 50 ml vízmentes piridint adunk. A reakciókeveréket 6 óra hosszat 50°-on melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és 250 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist összesen 1,5 liter desztillált vízzel hatszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml etanollal mossuk, és 20 Torr nyomáson szárítjuk. A kapott 1,9 g terméket (olvadáspontja 280°) 85 ml, 100°-os dimetilformamidban oldjuk, az oldatot melegen szűrjük, és a szüredékhez 140 ml forró acetonitrilt adunk, majd 3 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 45 ml acetonitrillel háromszor mosva és 0,2 Torr nyomáson szárítva, 1,5 g 7-(7-kIór-l,8-naftiridin-2-il)-6-[(4-metiI-l-piperazinil)-karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4] [2,3-cjpirrolt kapunk. Olvadáspontja 283°. A kiindulási anyagként használt 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt a következő módon állíthatjuk elő. 9,45 g 6,7-dihidro-5H-ditiepin[l,4]-2,3-dikarbonsavanhidridet acetonitrilben 8,4 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridinnel és 9,25 g 3-(3-dietilamino-propil)-l-izopropil-karbodiimiddel visszafolyatás közben reagáltatva, 11,2 g7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 288°. 4,6 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6,8-dioxo-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt metanol és tetrahidrofurán 1: 5 térfogatarányú elegyében 0,33 g nátriumbórhidriddel —20 és +2° közötti hőmérsékleten reagáltatva, 1,8 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[ 1,4][2,3- -cjpirrolt kapunk. Olvadáspontja 242°. 12. példa All. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként 7,3 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi-8-oxo-3,4,7, 8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt és 38,4 g 1 -klórkarbonil-4-etil-piperazin-hidrokloridot használva és 32 ml trietilamin jelenlétében 250 ml vízmentes metilénklorid és 80 ml vízmentes piridin keverékében reagáltatva, majd a kapott terméket 210 ml acetonitrilből átkristályosítva, 7,4 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-[(4- -etil-l~piperazinil)-karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 254°. 13. példa All. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként 9,1 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi-8-oxo-3,4,7, 8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt és 52,0 g I-klórkarbonil-4-propil-piperazin-hidrokloridot használva és 250 ml vízmentes metilénklorid és 100 ml vízmentes piridin keverékében 40 ml trietilamin jelenlétében reagáltatva, 7,9 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-8- -oxo-6-[(4-propii-l-piperazinil)-karboniioxi]-3,4,7,8-tet-rahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 225°. Az 1 -klórkarbonil-4-propil-piperazin-hidrokloridot 64,0 g 1-propil-piperazinból és 99,0 g foszgénből 550 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
