172292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ditiepino (1,4) (2,3-c)pirrol-származékok előállítására
13 172292 14 dietiléterben 0°-on állíthatjuk elő. Ily módon 102,2 g l-klórkarbonil-4-propil-piperazin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 270°. 14. példa All. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként 7,3 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi-8-oxo-3,4,7, 8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt és 41,6 g l-klórkarbonil-4-izopropil-piperazin-hidrokloridot használva és 32 ml trietilamin jelenlétében, 250 ml vízmentes metilénklorid és 80 ml vízmentes piridin keverékében reagáltatva, majd a kapott terméket 15 ml dimetilformamid és 120 ml acetonitril elegyéből átkristályosítva, 3,8 g 7-(7-kIór-l,8-naftiridin-2-il)-6-[(4-izopropil-l-piperazinil)-karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 248°. Az l-klórkarbonil-4-izopropil-piperazin-hidrokloridot 64,0 g 1-izopropil-piperazinból és 99,0 g foszgénből 400 ml dietiléterben 0°-on állíthatjuk elő. Ily módon 91,4 g l-klórkarbonil-4-izopropil-piperazin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 270° (bomlik). 15. példa All. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként 11,0 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt és 61,8 g 4-allil-l-klórkarbonil-piperazin-hidrokloridot használva és 48 ml trietilamin jelenlétében 300 ml vízmentes metilénklorid és 120 ml vízmentes piridin keverékében reagáltatva, majd a kapott terméket 440 ml acetonitrilből átkristályosítva, 9,1 g 6-[(4-allil-l-piperazinil)-karboniloxi]-7 -(7-klór-1,8-naf tiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 226°. 16. példa 3,0 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-6-[(l-piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrol és 2,0 g diciklohexilkarbodiimid 60 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 20°-on hozzáadunk 0,90 ml vajsavat, majd a reakciókeveréket 2 óra hosszat 20°-on keverjük. A keletkezett diciklohexilkarbamid egy részét, 1,55 g-ot szűréssel elválasztunk, többi részét a metilénkloridos oldat bepárlása után kapott maradék 50 ml forró etanollal való kioldásával távolítjuk el. A kapott 3,1 g terméket (olvadáspontja 203°, majd 230°) 230 ml forró acetonitrilben oldjuk, a forró oldatot megszűrjük, a szüredékhez 20 ml etanolt adunk, és 2 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml jéghideg acetonitrillel kétszer mosva és 0,2 Torr nyomáson bepárolva, 2,6 g 6-[(4-butiril-l-piperazinil)-karboniloxi]-7- -(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 210°, majd 230°. A 7<7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-6-[( 1 -piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4] [2,3-c]pirrolt úgy állítjuk elő, hogy 50 ml vízmentes trifluorecetsavat —10°-on 11,7 g 6-[(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil)-karboniloxi]-7-(7-klór-l,8-naftiridin-2- -il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c] pirrollal reagáltatunk, mire 4,8 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-6-[(l-piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 295°. A 6-[(4-terc-butoxi-karbonil-1 -piperazinilj-karboniloxi]-7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt a következő módon állíthatjuk elő: 9,1 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrol 50 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához egymásután hozzáadunk 3,5 ml trietilamint, 50 ml vízmentes piridint, majd 10°-on 12,4 g (4-klórkarbonil-l-piperazinil)-karbonsav-terc-butilészter 50 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakciókeveréket 20°-on 2 óra hosszat keverjük, majd 150 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves oldatot összesen 250 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot 250 ml metanol és 60 ml dimetilformamid elegyéből átkristályosítva, 6,1 g 6-[(4- -terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil)-karboniloxi]-7-(7- -klór-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 221°. A (4-klórkarbonil-l-piperazinil)-karbonsav-terc-butil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 259,0 g terc-butoxi-karbonilazidot 310,0 g piperazin-monohidrokloriddal 45°-on víz és dioxán 1:2 térfogatarányú elegyében reagáltatunk, mire 91,0 g 1-piperazinil-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. Olvadáspontja 60°. 11,0 g foszgént 40,8 g 1-piperazinil-karbonsav-terc-butilészterrel toluolban -5°-on reagáltatva, 24,8 g (4-klórkarbonil-1 -piperazinil)-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. Olvadáspontja 99°. 17. példa A 16. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként 7,1 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-6-[(l-piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4] [2,3-c]pirrolt, 4,75 g diciklohexilkarbodiimidet és 1,75 ml propionsavat 150 ml vízmentes metilénkloridban használva és a kapott terméket 100 ml acetonitril és 20 ml dimetilformamid elegyéből átkristályosítva, 5,3 g 7-(7- -klór-1,8-naf tiridin-2-il)-8-oxo-6-[(4-propionil-1 -piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino [l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 246°. 18. példa 1,6 g [7-(5-klór-2-piridil)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrol-6-il]-fenil-karbonát 20 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 1,1 g 1-metil-piperazint adunk, és a kapott szuszpenziót 20 óra hoszszat 20°-on keverjük. Ezután az acetonitrilt 20 Torr nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott 2,4 g kristályos maradékot (olvadáspontja 150°) 40 ml metilénkloridban oldjuk. A metilénkloridos oldatot 40 ml, n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, és összesen 200 ml, 0,1 n vizes metánszulfonsav-oldattal kétszer extraháljuk. Az egye-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
