172291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroximetiltiazol-5-il-karbonsav-származékok előállítására
3 172291 4 benzolban, toluolban vagy ciklohexánban végezhetjük. c) Az (V) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban vagy ciklohexánban, szerves bázis, például piridin, dietilamin, trietilamin vagy trietanolamin jelenlétében reagáltatjuk (VI) általános képletű vegyületekkel. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek jelentősen csökkentik a vér zsírtartalmát, és értágító hatásuk is jelentős. E vegyületek egynémelyikének koleszterinszintcsökkentő tulajdonsága is van. Az (1) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek farmakológiai aktivitásvizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. 1. Zsírsavszint-csökkentő hatás vizsgálata : 24 órára kikötött és éheztetett, 180—200 g testsúlyú, Sprague Dawley S. P. F. fajú hím patkányoknak orális úton beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. Egy óra elteltével a patkányokat a karotisz-artéria átvágásával megöltük, a patkányok véréből mintát vettünk, és meghatároztuk a vér szabad zsírsav-tartalmát. A szabad zsírsavak extrakcióját a Trout, Estes és Friedberb (J. Lipid. Res. 1, 199—202 [I960]) által módosított Dole-módszerrel (J. Clin. Invest. 38, 1544—1554 [1959]) végeztük. A foszfolipoid-mentesített extraktumot d’Anthonis módszere szerint (J. Lipid. Res. 6, 307—312 [1965]) kolorimetriásan elemeztük. A mért adatokból meghatároztuk a szabad zsírsav-szintet 50%-kal csökkentő dózis-értékeket (ED50). Az észlelt EDJ0-értékeket az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat Példa száma 2 3 4 4B ED50 mg/kg ~ 1,5 ~30-7 ~ 15 2. Akut toxicitás vizsgálata: A vegyületek akut toxicitását 10-10, egyenként 18— 22 g testsúlyú egérből álló állatcsoportokon vizsgáltuk. A hatóanyagokat intraperitoneális úton, karboximetil-cellulózban szuszpendálva adtuk be. Az állatokat egy hétig tartottuk megfigyelés alatt. Az észlelt LD50-értékeket a 2. táblázatban közöljük. 2. táblázat Példa száma 2 3 4 4B LDjo mg/kg ~350 ~350 >1000 >1000 Az (1) általános képletű vegyületeket a fentieknek megfelelően a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerek hatóanyagaiként használhatjuk fel. A hatóanyagként (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket például az akut vagy krónikus hiperlipémia, a koszorúér-elégtelenségek, az atherómás eredetű szívelégtelenségek, a krónikus anginás állapotok és a hiperkoleszterolémia kezelésére alkalmazhatjuk. A szokásos dózis az alkalmazott terméktől, a kezelt egyedtől és a kezelendő rendellenességtől függően például 0,1—2,5 g lehet. Ezek az adatok felnőttek orális kezelésére vonatkoznak, és a napi dózist jelentik. A gyógyászati készítmények hatóanyagként legalább egy (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Ezeket a kompozíciókat olyan formában készítjük el, hogy alkalmasak az emésztőszerven keresztül vagy parenterális úton való beadásra. Ezek a készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, és bármely, az ember- és állatgyógyászatban szokásosan használt, gyógyszerészeti formában kikészíthetők. A készítmények például bevonatlan vagy cukorbevonattal ellátott tabletták, zselatin-kapszulák, granulátumok, kúpok és injekciós kompozíciók lehetnek. A gyógyászati készítményeket tetszés szerinti alkalmas módszerrel előállíthatjuk. A gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott vivőanyagokba ágyazhatjuk be. A vivőanyagok közül példaként a következőket soroljuk fel: talkum, arabgumi, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes vivőanyagok, állati vagy növényi eredetű zsírok, paraffin-származékok, glikolok, továbbá különböző nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló- és tartósítószerek. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti eljárában kiindulási anyagként felhasznált (11) általános képletű vegyületek nagy része ismert. Az irodalomban eddig még le nem írt (II) általános képletű vegyületeket a következő közleményekben ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő: — Beilstein, 4. kiegészítés, 9. kötet, 856. oldal, — J. Org. Chem. 15, 694—9 (1950), — Helvetica Chimica Acta 31, 652 (1948). 1. példa Etil-2-benzoiloximetiltiazol-5-karboxilát 9,14 g 2-benzoiloxitioacetamidot és 9 g etil-a-formilklóracetátot 100 ml diklóretánetánban összekeverünk és az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 4,5 g ctil-ö-formiíklóracetátot adunk az elegyhez és a visszafolyatás közbeni melegítést még 2 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet ezt követően lehűtjük, vizes nátriumkarbonát-oldattal, utána vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Ily módon 14 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként benzol-etilacetát-elegyet használunk. így 12,5 g etil-2-benzoiloximetiltiazol-5- -karboxilátot kapunk olaj alakjában. 2. példa 2-hidroximetiltiazol-5-karbonsav 13,5 g 1. példa szerint előállított etil-2-benzoiloximetiltiazol-5-karboxilátot 135 ml víz és 8 ml káliumhidroxid-oldattal összekeverünk. Az elegyet 1 óra hosszat 95 C°-on keverés közben melegítjük, utána lehűtjük és éterrel extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, nátriumkloriddal telítjük és utána etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
