172273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-deutero-3-fluor-DL-alanin előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 172273 n Bejelentés napja: 1975. X. 31. (ME—1914) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1974. XI. 8. (522,185) Nemzetközi osztályozás : C 07 C 101/10 C 07 B 23/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1978. II. 28. Megjelent: 1979. VI. 30. Feltalálók : Dolling Ulf-Helge vegyész, Grabowski Edward Joseph John vegyész, Westfield, New Jersey, Schoenewaldt Erwin Frederick vegyész, Watchung, New Jersey, Sletzinger Meyer vegyész, North Plainfield, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc. Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 2-deutero-3-fluor-DL-alanin előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás 2-deutero-3- -fluor-DL-alanin előállítására. Ez a vegyület a gram-pozitív és gram-negatív kórokozó baktériumokkal szemben jelentős antibakteriális hatást kifejtő 2-deutero-3-fluor-D-alanin, valamint a 5 megfelelő sók és észterek előállításának értékes közbenső terméke. A 2-deutero-3-fluor-DL-alanin ismert vegyület (J. Am. Chem. Soc. 93 2897—2904; 2 610 212 és 2 839 547 sz. amerikai egyesült államokbeli 10 szabadalmi leírás). Ismert továbbá a-keto-karbonsavak reduktív aminálása (38/6884 sz. japán szabadalmi leírás). Redukálószerként nátrium-bórhidridet alkalmaznak. A találmány alapja az a felismerés, hogy piro- 15 szőlősav-sóból kiindulva redukálószerként alkálifém-bórdeuteridet alkalmazva a termék maximális kitermeléssel állítható elő. A találmány értelmében a 2-deutero-3-fluor-DL-alanint 3-fluor-piroszőlősav-alkálifém- vagy 20 -alkáliföldfém-sóiból, illetve a megfelelő hidrátokból állítjuk elő reduktív aminálással, oly módon, hogy valamely 3-fluor-piroszőlősav-sót vagy e vegyület hidrátj át alkálifém-bórdeutérid felhasználásával reduktív aminálásnak vetjük alá. 25 E reakcióban a megfelelő racém 2-deutero-3- -fluor-alanin-sók képződnek. A reduktív aminálás során közbenső termékként képződő 2-imino-3-fluor-propionsav-sók és e vegyületek hidrátjai új anyagok. 30 2 A reduktív aminálást rendszerint a következőképpen hajtjuk végre: Az eljárás első lépésében egy fluor piroszőlősav-só-hidrátot (például 2,2-dihidroxi-3-fluor-propionsav-litiumsót) vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezelünk. A kezelés hatására egyensúlyi reakció megy végbe, és a 2-imino-3-fluor-propionsav-hidrát megfelelő sója (például 2- -hidroxi-2-amino-3-fluor-propionsav-litiumsó) képződik. Az iminvegyület/piroszőlősav-származék egyensúlyi aránya az ammónia koncentrációjától függően változik; tömény (13 n) vizes ammónium-hidroxid-oldatban ez az arány körülbelül 95:5-nek felel meg. A kezeléshez kevésbé tömény (például 6,5 n) vizes ammónium-hidroxid-oldatot is felhasználhatunk, ez utóbbi esetben az iminvegyület/piroszőlősav-származék egyensúlyi aránya körülbelül 90:10-nek felel meg. Nyilvánvaló azonban, hogy a hígabb vizes ammónium-hidroxid-oldatok alkalmazása kevésbé előnyös, ekkor ugyanis a redukció során kisebb mennyiségű 2-deutero-3-fluor-alanin képződik, és fokozódik a 2-deutero-3-fluor-laktát melléktermék részaránya. A 37 C°-on végrehajtott egyensúlyi reakció pszeudo-elsőrendű reakciónak tekinthető; az átalakulás félideje 15 perc. Amennyiben az ammónium-hidroxid oldattal való kezelést 37 C°on 90 percig (azaz a felezési idő hatszorosának megfelelő ideig) végezzük, olyan termék-elegyet kapunk, amely 95:5 arány-172273 1
