172273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-deutero-3-fluor-DL-alanin előállítására
3 172273 4 ban tartalmazza az iminvegyületet és a kiindulási piroszőlősav-származékot. A közbenső termékként képződő hidratált 2-imino-3-fluor-propionsav-sót nem különítjük el; e vegyület létezése és mennyiségi aránya azonban NMR-spektroszkópiai úton minden kétséget kizáróan bebizonyítható és meghatározható. A hidratált iminvegyület (azaz a 2-hidroxi-2- -amino-3-fluor-propionsav-só) vízvesztéssel a megfelelő 2-imin-vegyületté (azaz 2-imino-3- -fluor-propionsav-sóvá) alakul. Az egyensúlyi reakcióelegy ezt a dehidratált formát is tartalmazza viszonylag kis mennyiségben. A hidratált piroszőlősav-származék (azaz a 2,2-dihidroxi-3- -fluor-propionsav-só) vízvesztéssel a megfelelő 2-keto-vegyületté vagy karbonil-származékká (azaz 2-keto-3-fluor-propiansav-sóvá) alakul; az egyensúlyi reakcióelegyben — a fentiekhez hasonlóan — ez a dehidratált forma is jelen van. Az alkálifém-bórdeuteriddel végzett redukcióban nem a hidratált vegyületek, hanem a megfelelő dehidratált származékok (azaz a 2-imino-3-fluor-propionsav-sók és 2-keto-3-fluor-propionsav-sók) vesznek részt. E vegyületek redukciójával egyidőben — az egyensúly következtében — a hidratált származékok gyors ütemben dehidratálódnak a megfelelő 2-imin-, illetve karbonil-származékokká. A fentiek figyelembevételével rendkívül meglepő tehát az a felismerésünk, hogy a 2- imin-vegyületek vizes oldatban, ammónia jelenlétében alkálifém-bórdeuterid hatására a megfelelő 2-amin-származékokká redukálhatok. Az imin-csoport redukciója (amely 2-deutero-3- fluor-alanin képződéséhez vezet) lényegesen lassabban megy végbe, mint a karbonil-származék 2-deutero-3-fluor-laktát képződéséhez vezető redukciója. A melléktermék-képződés visszaszorítása érdekében tehát biztosítanunk kell, hogy az egyensúlyi reakcióelegyben a hidratált iminvegyület/hidratált piroszőlősav-származék arány a lehető legnagyobb (körülbelül 95:5) érték legyen (miként már közöltük, ezt tömény ammónium-hidroxid-oldat alkalmazásával érhetjük el), továbbá a hidratált iminvegyület hidratált piroszőlősav-származékká történő visszaalakulásának megakadályozására a redukciót a lehető legrövidebb időn belül kell végrehajtanunk. A gyors redukciót úgy biztosíthatjuk, hogy a redukálószerként felhasznált alkálifém-bórdeuteridot nagy (legföljebb ötszörös) fölöslegben adjuk a reakcióelegyhez. Figyelembe véve, hogy az alkálifém-bórdeuteridok nehezen beszerezhető és költséges redukálószerek, gazdaságossági szempontból igen előnyös lenne egy olyan eljárásváltozat kidolgozása, amely viszonylag kis (azaz legföljebb 50%-os) redukálószer-fölösleg alkalmazása esetén is megfelelően tiszta terméket biztosít. A rendszerben uralkodó egyensúlyi viszonyokat és a reakciósebességeket figyelembe véve várható, hogy ilyen körülmények között nagymértékben csökken a 2-deutero-3-fluor-alanin hozama, és jelentősen fokozódik a 2-deutero-3-fluor-laktát mennyisége. Meglepő módon azt tapasztaltuk azonban, hogy viszonylag kis (azaz legföljebb 50%-os) redukálószer-fölösleg alkalmazása esetén is jó hozammal és tiszta állapotban állíthatjuk elő a kívánt 2- -deutero-3-fluor-alanint, ha a redukálószer beadagolása után az ammónia fölöslegét gyors ütemben kiűzzük az egyensúlyi reakcióelegyből. Az ammónia kiűzésének következtében kialakuló, viszonylag alacsony pH-értéken az alkálifém-bórdeuterides redukció sebessége nagymértékben fokozódik. Ha az ammóniát megfelelően gyors ütemben távolítjuk el a rendszerből, a redukció sebességének fokozódása azt eredményezi, hogy az iminvegyület teljes mennyisége a megfelelő aminvegyületté redukálódik, még mielőtt az iminvegyület (az ammónia eltávolításának hatására) a kiindulási piroszőlősav-származékká alakulhatna vissza. Folyamatos üzemű gyorsbepárló készülékek alkalmazásával a fenti körülmények szobahőmérsékleten vagy azt meghaladó hőmérsékleteken könnyen biztosíthatók; szakaszos üzemvitel esetén azonban előnyösebbnek találtuk azt a megoldást, hogy a 95:5-ös hidratált iminvegyület/hidratált piroszőlősav-származék arány beálltakor a tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatban kialakított egyensúlyt az elegy lehűtésével befagyasztjuk (ha az elegyet 10 C°-ra hűtjük, az egyensúlyi reakció félideje — a 37 C°-on mért 15 perccel szemben — körülbelül 5 órára nő), és az alkálifém-bórdeuteridet a hideg reakcióelegyhez adjuk. Tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatban, 10 C°-on az iminvegyület alkálifém-bórdeutendes redukciója viszonylag hosszú időt vesz igénybe, a reakció sebessége azonban még kis alkálifém-bórdeuterid fölösleg alkalmazásakor is jelentősen fokozható, ha az ammónia fölöslegét eltávolítjuk. Ebben az esetben az ammónia fölöslegét csökkentett nyomáson párologtatjuk el, és az elegy hőmérsékletét a kezdeti körülbelül 10 C°-os értéken tartjuk. Amennyiben a rendszerhez katalizátorként sókat, így lítium- vagy nátrium-sókat, például lítiumkloridot vagy nátriumkloridot adunk, jelentősen fokozhatjuk az iminvegyület redukciójának sebességét és növelhetjük a 2-deutero-3- -fluor-DL-alanin hozamát. Katalizátor távollétében a fenti körülmények között az iminvegyület redukciója körülbelül 10 perc alatt ér véget. A találmány szerint tehát előnyösen a következőképpen járunk el: (a) egy fluorpiroszőlősav-sót, előnyösen egy fluorpiroszőlősav-alkálifémsót vagy -alkáliföldfémsót, így fluorpiroszőlősav-kalciumsót, fluorpiroszőlősav-nátriumsót vagy — előnyösen — fluorpiroszőlősav-lítiumsó-hidrátot tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatban oldunk; ezt a műveletet előnyösen 37 C°-on végezzük, amikoris körülbelül 90 perc elteltével egy, a hidratált iminvegyületet és a hidratált piroszőlősav-származékot körülbelül 95:5 arányban tartalmazó egyensúlyi reakcióelegyet kapunk ; (b) a reakcióelegyet kívánt esetben az egyensúly befagyasztása érdekében 10 C°-ra hűtjük, majd az elegyhez egy alkálifém-bórdeuteridot, így nátrium-bórdeuteridot vagy lítium-bórdeuteridot odúnk; és végül (c) az ammónia fölöslegét megfelelően gyors ütemben elpárologtatjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
