172237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidin-származékok előállítására
9 172237 10 1; J =4,5 és 8,5 Hz); 6,85—7,47 (m, 5); 7,86 (s, 4); 8,28 (d, 1 ; J = 8,5 Hz). Infravörös spektrum (KBr): 3340, ~ 1780,1770,1740, 1720,1670,1290 és 1060 cm^1. c) 3,6g(7mmôl) l-(l-metoxikarbonil-2-metil-propen-2-il)-3-fenoxiacetamido-4-f tálimidotio-azetidin-2-on 230 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatához hozzáadunk 5 ml propilénoxidot és 1,9 g (10,5 mmól) N-bróm-szukcinimidet. A reakciókeveréket Hanovia TQ 150 típusú nagynyomású higanygőzlámpával, Pyrex szűrő használatával besugározzuk. A reakciókeveréket ezután 150 ml 5,8 pH-jú, 0,067 mól koncentrációjú káliumfoszfát-pufferoldattal kétszer és 100 ml vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk. A maradékhoz etilacetát, dietiléter és n-hexán keverékét adjuk, és a kapott csapadékot kovasavgélen, metilénklorid és etilacetát 9: 1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. így 34% kitermeléssel 1,3 g (2,4 mmól) 1 -( 1 -metoxikarbonil-2-brómmetil-propen-2-il)-3- -fenoxi-acetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. PMR: 3,60 (s, 3); 4,23 (s, 2); 4,65 (s, 2); 5,20 (s, 1); 5,24 (d, 1 ; J = 4,5 Hz); 5,41 (s, 1); 5,45 (dd, 1 ; J = 4,5 Hz és 8,5 Hz); 5,65 (s, 1); 6,84—7,47 (m, 5); 7,85 (s, 4); 8,23 (d, 1; J = 8,5 Hz). Infravörös spektrum (KBr): 3330, 1785, 1745, 1720, 1680,1600, 1530 és 1500 cm"1. 7. példa a) 27 g (64 mmól) fenoximetilpenicillin-S-szulfoxid-n-butilészter, 43 g (196 mmól) N-trimetilszilil-ftálimid és 70 ml dimetilacetamid keverékét 10 óra hosszat 105°-on keverés közben melegítjük, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml etilacetát, 250 ml víz, 100 g jég és 2 ml 4 n sósav keverékébe öntjük. A keletkezett ftálimidcsapadékot kiszűrjük, a szüredékből a szerves fázist elválasztjuk, vákuumban bepároljuk és szűrjük. A szüredéket dietiléterrel eldörzsöljük, a kapott nyers terméket 75 ml acetonban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, és kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz dietilétert adva, az l-(l-n-butoxikarbonil-2-metil-propen-2-il)-3-fenoxiacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-on kicsapódik. Kitermelés: 10,6 g (19 mmól), 30%. PMR: 0,70—1,85 (m, 7); 1,98 (s, 3); 4,05 (t, 2; J = 6 Hz); 4,67 (s, 2); 4,86 (s, 1); 5,11 (s, 1); 5,19 (s, 1); 5,24 (d, 1; J =4,7 Hz); 5,51 (dd, 1; J =4,7 és 8,5 Hz); 6,86—7,47 (m, 5); 7,84 (s, 4); 8,11 (d, 1; J =8,5 Hz). Infravörös spektrum (KBr): ~3320, 2960, 1785, 1765,1740,1715,1670,1530 és 1280 cm"1. b) 2,7 g (5 mmól) l-[l-(n-butoxikarbonil)-2-metil-propen-2-il]-3-fenoxi-acetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-on, 200 ml 1,2-diklóretán, 1,4 g (5 mmól) 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoin és 3 ml propilénoxid keverékét nitrogénatmoszférában 14°-on 3 óra hosszat Hanovia TQ 150 nagynyomású higanygőzlámpával, Pyrex szűrőt használva, besugározzuk. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen toluol és etilacetát 5: 1 térfogatarányú elegyével kromatografálva 300 g (0,5 mmól) l-[l-(n-butoxikarbonil)-2-brómmetil-propen-2-il]-3-fenoxi-acetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. PMR: ~0,70—2,00 (m, 7); 4,08 (t, 2; J=6,5 Hz); 4,27 (s. 2); 4,69 (s, 2); 5,23 (s, 1); 5,28 (d, 1 ; J = 4,5 Hz); 5,43 (dd, 1; J = 4,5 és 8,5 Hz); 5,45 (s, 1); 5,66 (s, 1); 6,84—7,48 (m, 5); 7,84 (s, 4); 8,05 (d, 1 ; J =8,5 Hz). Infravörös spektrum (KBr): ~3340, 2960, 1780, 1750, 1715, 1600, 1530, 1495 és 1060 cm"1. 8. példa a) 225 g (448 mmól) fenoximetilpenicillin-S-szulfoxid-p-nitro-benzilészter, 500 ml dimetilacetamid, 310 g (1414 mmól) N-trimetilszilil-ftálimid és 10 ml (66 mmól) trimetilszililacetát keverékét 8 óra hosszat 105°-on keverjük, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és 2 liter etilacetát, 3 liter víz és 25 ml 4 n sósav hideg keverékébe öntjük. A ftálimidből és a kívánt termékből álló csapadékot kiszűrjük, a szüredékből a szerves réteget elválasztjuk, bepároljuk, a kivált terméket szűréssel elválasztjuk, és ezzel ugyanannak a terméknek második részletét kapjuk. A nyers termékeket egyesítve 2,5 liter forró kloroformban oldjuk, az oldatot 600 ml-re bepároljuk, és a kicsapódott ftálimidet szűréssel elválasztjuk. A szüredékhez dietilétert adva kevés nyers terméket kapunk. Ezt az eljárást többször megismételve végül 37% kitermeléssel 104 g l-[l-(p-nitro-benziloxikarbonil)-2-metil-propen-2-il]-3-fenoxiacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. PMR: 1,96 (s, 3); 4,69 (s, 2); 4,99 (s, 1); 5,10 (s, 1); 5,19 (s, 1); 5,15 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,21 (s, 2); 5,47 (dd, 1 ; J =4,5 és 8,5 Hz); 6,88—7,55 (m, 5); 7,46 (d, 2; J =8,5 Hz); 8,17 (d, 2; J=8,5 Hz); 7,79 (s, 4); 8,07 (d, 1; J = 8,5 Hz). Infravörös spektrum (KBr): 3330, 1780, 1769, 1740, 1715,1672 és 1060 cm"1. b) 1,26 g (2 mmól) l-[l-(p-nitro-benziloxikarbonil)-2- -metilpropen-2-il]-3-fenoxiacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-on, 0,71 g (4 mmól) N-bróm-szukcinimid, 50 mg (0,3 mmól) azoizobutironitril és 80 ml 1,2-diklór-etán keverékét nitrogénatmoszférában, sötétben, 70°-on, 3 óra hosszat melegítjük. A reakciókeveréket ezután nátriumhidrogénszulfid-oldattal kétszer, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és kis térfogatra bepároljuk. A kapott maradékhoz hexánt adva, 1,2 g nyers terméket különítünk el. Ezt a terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, az eluálásra metilénklorid és etilacetát 10: 1 térfogatarányú elegyét használva, mire 23% kitermeléssel 0,33 g (0,5 mmól) l-[l-(p-nitrobenziloxikarbonil)]-2- -brómmetil-propen-2-il-3-fenoxiacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. PMR: 4,23 (s, 2); 4,66 (s, 2); 5,17 (d, 1; J =4,5 Hz); 5,23 (s, 2); 5,35 (dd, 1; J =4,5 Hz és J =7 Hz); 5,36 (s, 1); 5,42 (s, 1) és 5,63 (s, 1); 6,82—7,47 (m, 5); 7,47 (d, 2; J =8,5 Hz); 8,15 (d, 2; J =8,5 Hz); 7,79 (s, 4); 7,98 (d, 1 ; J = 7 Hz). Infravörös spektrum (KBr): ~3450, 1780, 1745, 1715; ~ 1675, 1522,1350és 1055cm"1. 9. példa a) 41 g (77 mmól) fenoximetilpenicillin-S-szulfoxid-difenilmetilészter, 50 g (228 mmól) N-trimetilszilil-ftálimid és 90 ml N,N-dimetilacetamid keverékét 8 óra hosszat 102°-on melegítjük. Fehér csapadék keletkezik. A reakciókeveréket éjjelen át állni hagyva, a finom tűkristályokat szűréssel elválasztjuk, acetonnal mossuk, és szárítva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
