172237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidin-származékok előállítására
11 172237 12 52% kitermeléssel 26,3 g l-(l-difenilmetoxikarbonil-2- -metil-propen-2-il)-3-fenoxiacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. PMR: (DMSO-d 6): 1,85 (s, 3); 4,72 (s, 2); 4,97 (s, 1); 5,03 (s, 2); 5,17 (s, 1); 5,18 (dd, 1; J = 5 Hz és J =7,5 Hz); 5,38 (d, 1 ; J = 5 Hz); 6,88 (s, 1); 6,93—7,59 (m, 5); 7,39 (s, 5); 7,42 (s, 5); 7,78 (s, 4); 9,25 (d, 2; J =7,5 Hz). Infravörös spektrum (KBr): 3360, 3090, 3060, 3050, 1792, 1770, 1720, 1675, 1603, 1590, 1530, 1498 és 1242 cm '. b) 5,6 g (8 mmól) l-(l-difenilmetoxikarbonil-2-metil-propen-2-il)-3-fenoxiacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-on, 2,8 g (16 mmól) N-bróm-szukcinimid, 150 mg benzoilperoxid és 350 ml 1,2-diklór-etán keverékét nitrogénatmoszférában, sötétben, 80°-on 2,5 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, a kapott maradékhoz n-hexánt adunk, mire 3 g nyers terméket kapunk. Kovasavgélen kromatografálva, toluol és etilacetát 7: 1 térfogatarányú elegyével eluálva, 630 mg (0,8 mmól) l-(l-difenilmetoxikarbonil-2-brómmetil-propen-2-il)-3-fenoxi-acetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont különítünk el. PMR (DMSO-d 6): 4,40 (s, 2); 4,71 (s, 2); 5,16 (dd, 1; J = 5 Hz és 7 Hz); 5,27 (s, 1); 5,63 (s, 1); 5,40 (s, 1); 5,41 (d, 1; J = 5 Hz); 6,88 (s, 1); 6,91—7,56 (m, 5); 7,38 (s, 10); 7,93 (s, 4); 9,27 (d, 1 ; J = 7 Hz). Infravörös spektrum (KBr): 3360, 1790, 1775, 1750, 1720, 1675, 1530, 1170, 950 és 920 cm1. 10. példa 1. A 8. példa b) szakasza szerint eljárva, de 50 mg azoizobutironitril helyett 40 mg benzoilperoxidot használva, túlnyomórészt l-[l-(p-nitro-benziloxikarbonil)-2- -brómmetil-propen-2-il]-3-fenoxiacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. 2. A 8. példa b) szakasza szerint eljárva, de 80 mii,2- -diklór-etán helyett 80 ml benzolt használva, túlnyomórészt 1 -[l-(p-nitro-benziloxikarbonil)-2-brómmetil-propen-2-il]-3-fenoxi-acetamido-4-ftálimido-tio-azetidin-2- -ont kapunk. 3. A 8. példa b) szakasza szerint eljárva, de 0,71 g N-bróm-szukcinimid helyett 0,47 g N-bróm-szukcinimidet és 1,2-diklór-etán helyett kloroformot használva, túlnyomórészt l-(l-p-nitrobenzi!oxikarbonil-2-brómmetil-propen-2-il)-3-fenoxiacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. 11. példa 1. 262 mg (0,5 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2-brómmetil-propen-2-il)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-on 15 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 120 mg (2 mmól) ecetsavat és 250 mg (2,5 mmól) vízmentes káliumacetátot. A reakcíókeveréket nitrogénatmoszférában 25°-on 1 óra hosszat keverve a kiindulási anyag átalakul, és a vékonyrétegkromatográfiával végzett vizsgálat szerint két vegyület keveréke keletkezik. A reakciókeveréket 150 ml víz és 50 ml etilacetát keverékébe öntjük, a két réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 50—50 ml etilacetáttal kétszer mossuk. Az egyesített szerves rétegeket mosva és dietiléterrel kezelve, 64% kitermeléssel 125 mg, A3- és A2-benzilcefalosporánsav-metilészterbői álló keveréket kapunk. PMR: A3-izomer: 2,07 (s, 3); 3,25 és 3,61 (ABq, 2; J = 18,5 Hz); 3,65 (s, 2); 3,85 (s, 3); 4,93 (d, 1; J =4,5 Hz); 4,76 és 5,09 (ABq, 2; J = 13 Hz); 5,79 (dd, 1; J =4,5 Hz és J = 8,5 Hz); -6,40 (d, 1; J =8,5 Hz); 7,32 (s, 5). A2-izomer: 2,07 (s, 3); 3,65 (s, 2); 3,80 (s, 3); 4,62 (s, 2); 4,99 (s, 1); 5,21 (d, 1; J=4 Hz); 5,62 (dd, 1; J = 4 Hz és J =8,5 Hz); -6,40 (s, 2); 7,32 (s, 5). 2. Az 1. szakasz szerint eljárva, de káliumacetát helyett 210 mg nátriumacetátot használva, A2- és A3-benzilcefalosporánsav-metilészter keverékét kapjuk. 3. Az 1. szakasz szerint eljárva, de káliumacetát helyett 190 mg ammóniumacetátot használva, A2- és A3-benzilcefalosporánsav-metilészter keverékét kapjuk. 4. Az 1. szakasz szerint eljárva, de káliumacetát helyett 135 mg tetrametilammóniumacetátot használva, A2- és A3-benzilcefalosporánsav-metilészter keverékét kapjuk. 12. példa 2 g (3,8 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2-brómmetil-prop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-on 50 ml vízmentes acetonnal készült oldatához nitrofénatmoszférában 2 g (20 mmól) káliumacetátot adunk, és a reakciókeveréket 1 óra hosszat forraljuk. A vékonyrétegkromatográfiai vizsgálat szerint a reakciókeverék A3- és A2-benzilcefalosporánsav-metilészter keverékét tartalmazza. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot kovasavgéloszlopon kromatografálva és metilénklorid és aceton 8: 1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk. így 50 mg A2- -benzilcefalosporánsav-metilésztert kapunk. Szerkezetét PMR és infravörös spektrometria segítségével határoztuk meg. 13. példa 172 g (0,3 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2-brómmetil-prop-2-enil)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2- -on, 10 ml dimetilformamid, 170 mg (2,8 mmól) ecetsav és 150 mg (1,5 mmól) káliumacetát keverékét nitrogénatmoszférában, 25°-on fél óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket 30 ml víz és 15 ml etilacetát keverékébe öntjük, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget további kevés etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel mossuk, szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, az etilacetátot ledesztilláljuk, és a maradékot benzol és etilacetát elegyével extraháljuk. Ezt a kivonatot kovasavgélen kromatografálva és benzol és etilacetát 6: 1 térfogatarányú elegyével eluálva 17% kitermeléssel 20 mg (0,05 mmól) A3-benzilcefalosporánsav-metilésztert és 25% kitermeléssel 30 mg (0,074 mmól) A2-benzilcefalosporin-metilésztert kapunk. A szerkezetet PMR és infravörös spektrometria segítségével határoztuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
