172237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidin-származékok előállítására
7 172237 8 egyesítve és bepárolva l-(l-karboxi-2-metil-propen-2-il)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. Kitermelés: 46 g; tisztasága 70%-os, mint azt PMR vizsgálattal, belső vonatkoztatási standardként 2,6- -diklór-acetofenont használva meghatároztuk. így tehát a tiszta azetidin kitermelése 32 g (67 mmól), vagyis 67%. PMR: 1,89 (s, 3); 3,72 (s, 2); 4,87 (s, 1); 5,08 (széles s, 2); 5,10 (d, 1; J =4,5 Hz); 5,30 (dd, 1; J =4,5 Hz és 8.5 Hz); — 7,25 (7 egymást fedő jel); 7,46 (d, 1; J =8,5 Hz); 7,74 (széles s, 2). Infravörös spektrum (KBr): 3300, 3085, 3030, 1770, 1740, 1712, 1665, 1600 és 1530 cm *. c) 14 g 70%-os tisztaságú (20 mmól) l-(l-karboxi-2- -metil-propen-2-il)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont dietiléterben diazometánnal reagáltatunk. A reakciókeveréket bepároljuk, majd a maradékhoz benzolt adunk. A ftálimidet szűréssel elválasztjuk, a szüredéket bepároljuk, és kovasavgélen kromatografáljuk, toluol és etilacetát 4: 1 térfogatarányú elegyével eluálva, mire 62% kitermeléssel 6,24 g l-(l-metoxikarbonil-2-metil-propen-2-il)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. PMR: 1,91 (s, 3); 3,51 (s, 3); 3,77 (s, 2); 4,77 (s, 1); 5.05 (s, 1); 5,14 (s, 1); 5,13 (d, 1; J =4,5 Hz); 5,40 (dd, 1; J = 4,5 Hz és 8,5 Hz); 7,30 (s, 2); 7,83 (s, 2); 7,33 (s, 5); 7,38 (d, 1 ; J =8,5 Hz). Infravörös spektrum (KBr): ~ 3310,1780,1740,1720, 1665 és 1610 cm'1. d) 1,48 g (3 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2-metil-propen-2-il)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2- -on, 1,22 g (6,9 mmól) N-bróm-szukcinimid és 225 ml 1,2-diklór-etán keverékét nitrogénatmoszférában, 14°on 3,5 óra hosszat Hanovia TC 150 nagynyomású higanygőzlámpával, Pyrex szűrő alkalmazásával besugározzuk. A reakciókeveréket ezután nátriumacetát és ecetsav 4,6 pH-ra pufferolt 0,2 mólos vizes oldatával kétszer mossuk, szárítjuk, és aktív szénnel színtelenítve bepároljuk. A maradékot 10 ml etilacetáttal és 10 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, és n-hexánt adunk hozzá. A kapott csapadékot szűrőn elválasztjuk, és szárítva 1,3 g nyers terméket kapunk. Ez az anyag vékonyrétegkromatogramon gyakorlatilag egyetlen foltot mutatott. Oszlopkromatografálással kovasavgélen tisztítjuk, az eluálásra metilénklorid és etilacetát 9: 1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket adó frakciókat egyesítve 250 mg (0,5 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2-brómmetil-propen-2-il)-3-feniIacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. PMR: 3,56 (s, 3); 3,76 (s, 2); 4,19 (s, 2); 5,16 (d, 1; J =4,5 Hz); 5,20 (s, 1); 5,28 (dd, 1 ; J =4,5 Hz és 9,5 Hz); 5,40 (s, 1) és 5,62 (s, 1); 7,30 (d, 1 ; J =9,5 Hz); 7,37 (s, széles, 5); 7,86 (s, széles, 4). Infravörös spektrum (KBr): 3300, 1795, 1750, 1710, 1670, 1530, 1290, 1220, 1060 és 940 cm“1. 5. példa 381 g (1,1 mól) benzilpenicillin-S-szulfoxid, 1608 g (7,3 mól) N-trimetilszilil-ftálimid és 2830 ml dimetilacetamid keverékét 5 óra hosszat 105°-on melegítjük, majd a reakciókeveréket lehűtjük, és 6000 g jég, 4000 ml etilacetát és 60 ml 2 n sósav keverékébe öntjük. A pH-t 2 n sósavval 1,8-ra állítjuk be, a reakciókeveréket 15 percig keverjük, majd a ftálimidet szűréssel eltávolítjuk. A rétegeket elválasztjuk, az etilacetátos réteget vízzel mossuk, aktív szénnel kezeljük, és szárítjuk. Az etilacetátos oldatot 2000 ml-re bepároljuk, éjjelen át 0°-on állni hagyjuk, és az oldatot megszűrve és bepárolva száraz maradékként 485 g nyers terméket kapunk. Dimetilformamid és toluol elegyéből, majd 1,2-diklóretán és széntetraklorid elegyéből átkristályositva 210 g (0,44 mól) l-(l-karboxi-2-metil-propen-2-il)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. Ezt a vegyületet a 4. példa b)—d) szakaszai szerint 1-(1- -metoxikarbonil-2-brómmetil-propen-2-il)-3-fenilacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-onná alakítjuk. 6. példa a) 180 g (491 mmól) fenoximetilpenicillin-S-szulfoxid, 442 g (2015 mmól) N-trimetilszilil-ftálimid, 10 ml trimetilszilil-acetát és 600 ml dimetilacetamid keverékét 7 óra hosszat 104°-on keverjük, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és 3 liter jeges víz és 2 liter etilacetát keverékébe öntjük. A pH-t 4 n sósavval 2-re állítjuk be, majd 15 percig erősen keverjük, és a ftálimidet szűréssel elválasztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, 2 liter vízzel kétszer mossuk, 800 ml-re bepároljuk, és a maradékhoz acetont adunk. A kivált ftálimidet szűrőn elválasztjuk, a szüredékhez 250 ml metilizobutilketont adunk, és vákuumban bepároljuk, majd éjjelen át 0°-on állni hagyjuk. A kivált kristályos csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 1 liter acetonban oldjuk. Ezt az oldatot aktív szénnel kezeljük, bepároljuk, és némi ftálimid kiválasztására metilizobutilketont adunk hozzá. Ezután a szüredéket kis térfogatra bepároljuk, benzolt és dietilétert adunk hozzá, hogy a kívánt termék első részletét kicsapjuk. A második részletet az anyalúgból kevés víz hozzáadására kapjuk. Az egyesített nyers termékeket ezután a következő módon kétszer átkristályosítjuk: az azetidint 200 ml ecetsavban oldjuk, és aktív szénnel kezeljük. Hozzáadunk 5 ml vizet és 1,5 liter forró benzolt, az oldatot keverjük, mire nemsokára finom kristályos l-(l-karboxi-2-metil-propen-2-il)-3-fenoxi-acetamido-4-ftálimido-azetidin-2-on csapódik ki. Szárítás után a kitermelés 152 g (62%). PMR (CDC13 és 2 csepp DMSO-d 6): 1,98 (s, 3); 4,67 (s, 2); 4,85 (s, 1); 5,14 (széles s, 2); 5,24 (d, 1; J =4,5 Hz); 5,52 (dd, 1; J = 4,5 Hz és 8,5 Hz); 6,86— 7,46 (m, 5); 7,43 (s, 1); 7,82 (széles s, 4); 8,33 (d, 1; J = 8,5 Hz). Infravörös spektrum (KBr): 3350, 1785, 1760, 1740, 1710,1670 és 1290 cm-1. b) 2,4 g (4,8 mmól) l-(l-karboxi-2-metil-propen-2-il)-3-fenoxi-acetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-on 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 6 mmól diazometánnak dietiléterrel készült oldatát. A kapott víztiszta oldatot ecetsavval reagáltatjuk, hogy a fölös diazometánt eltávolítsuk, majd kis térfogatra bepároljuk, és a maradékhoz dietilétert adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva és szárítva 76% kitermeléssel 1,9 g (3,7 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2- -metil-propen-2-il)-3-fenoxiacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont kapunk. PMR: 1,95 (s, 3); 3,57 (s, 3); 4,67 (s, 2); 4,82 (s, 1); 5,09 (s, 1); 5,18 (s, 1); 5,20 (d, 1 ; J =4,5 Hz); 5,55 (dd, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
