172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
19 172234 20 képviselőit például a 783 449 sz. belga szabadalmi leírás sorolja fel. A védett karboxil-csoportok közül különösen előnyösnek bizonyultak a következők: aril-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoportok, így p-metoxi-benziloxikarbonil-, p-nitro-benziloxikarbonil- és difenil-metoxikarbonil-csoport, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportok, így terc-butoxikarbonil-csoport, és halogénezett rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportok, így 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoport. A karboxil-csoport védőcsoportját ismert módon hasíthatjuk le; a védőcsoport eltávolítására például sav-, lúg- vagy enzim-katalizált hidrolízist alkalmazhatunk. A találmány szerint előállított antibiotikus hatású anyagokat, azaz az (I) általános képletű vegyületeket és azok nem-toxikus származékait ismert módon humánvagy állatgyógyászati célokra alkalmas gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány oltalmi köre e gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül hagyományos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított antibiotikus hatású vegyületeket például injektálható készítményekké alakíthatjuk. Ezek a készítmények a hatóanyag mellett konzerválószert is tartalmazhatnak. A készítményeket vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok vagy emulziók formájában vagy porampullás készítményekként hozhatjuk forgalomba. Ezek a készítmények kívánt esetben segédanyagokat, például szuszpendálószereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket is tartalmazhatnak. A porampullás készítményeket felhasználás előtt megfelelő hordozóanyaggal, például pirogén anyagtól mentes, steril vízzel hígítjuk. Valamennyi injektálható készítményt egy dózisegységet tartalmazó ampullákba vagy több dózisegységet tartalmazó üvegcsékbe töltve egyaránt forgalomba hozhatjuk. Az antibiotikus hatású anyagokból a gyomor- és bélrendszerben felszívódó készítményeket is előállíthatunk. Ilyen készítmények például az orálisan adagolható, egy dózisegységnek megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül szokásos segédanyagokat, így kötőanyagokat (például szirupot, akáciagumit, szorbitot, tragakantát vagy polivinilpirrolidont), töltőanyagokat (így laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalciumfoszfátot, szorbitot vagy glicint), síkosítóanyagokat (így magnéziumsztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilíciumdioxidot), szétesést elősegítő anyagokat (így burgonyakeményítőt), továbbá nedvesítőszereket (így nátrium-laurilszulfátot) tartalmazhatnak. A tablettákat kívánt esetben ismert módon bevonattal láthatjuk el. Az orálisan adagolható folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók vagy szirupok vagy elixírek lehetnek. Orális adagolás céljára továbbá porkészítményeket is előállíthatunk, amelyeket beadás előtt vízzel vagy más folyékony hordozóanyaggal hígítunk. A folyékony készítmények hagyományos adalékanyagokat, például szuszpendálószereket (így szorbit-szirupot, metilcellulózt, glükóz/cukor szirupot, zselatint, hidroxietilcellulózt, karboximetilcellulózt, alumíniumsztearát-gélt vagy hidrogénezett ehető zsírokat), emulgeálószereket (így lecitint, szorbitán-mono-oleátot vagy akáciagumit), nem-vizes hordozóanyagokat (például ehető olajokat, így mandulaolajat, frakcionált kókuszdióolajat, olajos észtereket, továbbá propilénglikolt vagy etanolt), valamint konzerválószereket (így metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat) is tartalmazhatnak. Az antibiotikus hatású anyagokat hagyományos kúp-alapanyagok, például kakaóvaj vagy más gliceridek felhasználásával kúpokká is alakíthatjuk. Az állatgyógyászati készítmények a felsoroltakon kívül például nyújtott hatású vagy gyorsan felszívódó intramammális kompozíciók lehetnek. A gyógyászati készítmények az adagolás módjától függően legalább 0,1% hatóanyagot, például 0,1—99 súly%, célszerűen 10—60 súly% hatóanyagot tartalmazhatnak. A dózisegységek célszerűen 50—1500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Felnőtt emberek kezelésére az adagolás módjától és gyakoriságától függően általában napi 500—5000 mg hatóanyagot használunk fel, Pseudomonas-fertőzések kezelése esetén azonban ennél nagyobb mennyiségű hatóanyagot is beadhatunk. A találmány szerint előállított antibiotikus hatású vegyületeket egyéb gyógyhatású anyagokkal, például más antibiotikumokkal, így penicillinekkel, tetraciklinekkel vagy más cefem-antibiotikumokkal együtt is beadhatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A kiindulási anyagok előállítását az 1—37. reakció, a végtermékek előállítását az 1—68. példa, míg a gyógyászati készítmények előállítását az A) példa szemlélteti. 1. reakció 2-terc-Butoxikarbonil-metoxiimino-2-(fur-2-il)-ecetsav (szín-izomer) 4,2 g fur-2-il-glioxilsav, 4,5 g terc-butoxikarbonil-metoxiamin és 50 ml víz elegyéhez pH = 5,0 érték eléréséig 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a kapott oldatot 16 órán át keverjük. Ezután az oldatot pH = 7 értékre semlegesítjük, és éterrel kétszer mossuk. A vizes fázisra étert rétegezünk, pH = 1,8 értékig savanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 7,62 g szilárd maradékot széntetrakloridból kristályosítjuk. 3,67 g (46%) 2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(fur-2-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk; op.: 105,1—106,2 °C. Xmax. (foszfátpuffer, pH = 6): 277,5 nm (e = 16 300). 2. reakció 2-terc-Butoxikarbonil-metoxiimino-2-(tien-3-il)-ecetsav (szín-izomer) E vegyületet az 1. reakció szerint állítjuk elő tien-3-il-glioxilsav és terc-butoxikarbonil-metoxiamin felhasználásával. A termék széntetrakloridos kristályosítás után 102,6—104,4 °C-on olvad. Xmax (foszfátpuffer, pH =6): 258nm(e = 13 700). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
