172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
21 172234 22 3. reakció 2-(RS)-a-terc-Butoxikarbonil-benziloxiimino-2-(fur-2- -il)-ecetsav (szín-izomer) a) (i) 24,5 g N-hidroxi-ftálimid, 16,5 g vízmentes káliumkarbonát, 41 g a-bróm-fenilecetsav-terc-butilészter és 225 ml dimetilszulfoxid elegyét 18 órán át keverjük, majd 1,2 liter vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel alaposan mossuk, szárítjuk, majd ipari minőségű alkoholból kristályosítjuk. 41 g (78%) N-[«-(terc-butoxikarbonil)-benziloxi]-ftálimidet kapunk; op.: 120,6—121,5 °C. (ii) 40 g így kapott ftálimid-vegyület 500 ml diklórmetánnal készített oldatához 11,4 ml tiszta hidrazin-hidrátot adunk. Azonnal csapadék válik ki. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd a csapadék feloldásához szükséges mennyiségű 5 n vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A két fázist elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist metilénkloriddal egyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 25,0 g (98%) színtelen, kristályos a-(aminooxi)-fenilecetsav-terc-butilésztert kapunk; op.: 48,2—49,6 °C. bj A 2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(tien-3-il)-ecetsavat az 1. reakció szerint állítjuk elő, fur-2-il-glioxilsavból és a-(aminooxi)-fenilecetsav-terc-butilészterből kiindulva. A terméket 42%-os hozammal kapjuk; op.: 97,9—98,9 C° (széntetrakloridból kristályosítva); Xmax (foszfátpuffer, pH = 6): 278 nm (e = 18 400). 4. reakció 2-terc-Butoxikarbonil-metoxiimino-2-(tien-2-il)-ecetsav (szín-izomer) 0,96 g nátriumhidrid (60%-os olajos diszperzió) 40 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 1,71 g 2-hidroxiimino-2-(tien-2-il)-ecetsavat (szín-izomer) adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 25 ml dimetilszulfoxidot adunk hozzá, és további 1 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 1,78 g klórecetsav-terc-butilésztert adunk, az elegyet 16 órán át keverjük, végül 300 ml vízbe öntjük. A vizes fázist éterrel kétszer mossuk, majd pH = 1,7 értékre savanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2,71 g szilárd terméket széntetrakloridból kristályosítjuk. 0,952 g (33%) 2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(tien-2-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk; op.: 88,3—91,3 °C; Xmax (foszfátpuffer, pH =6): 270,5 és 288,5 nm (e = 9200 és 10 800). 5. reakció 2-(2-terc-Butoxikarbonil-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2- -il>ecetsav (szín-izomer) 22,4 g kálium-terc-butoxid 400 ml dimetilszulfoxiddal készített, mágneses keverővei kevert oldatához nitrogénatmoszférában, egyetlen részletben 14,1 g 2-(fur-2-il)-2-hidroxiimino-ecetsav (szín-izomer) 100 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk. Gél képződik, ami keverés hatására finom eloszlású sárga, szilárd anyaggá alakul. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegybe szobahőmérsékleten, 1 óra alatt 24,0 g 2-bróm-2- -metil-propionsav-terc-butilészter 50 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adagoljuk. Az adagolás után a kapott oldatot 1 órán át keverjük, majd 1,5 liter jeges vízbe öntjük. Az elegyre 500 ml étert rétegezünk, és a vizes fázist tömény sósavoldattal pH = 1,8 értékre savanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vízzel egyszer mossuk, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A lúgos extraktumokat egyesítjük, éter alatt tömény sósavoldattal pH = 1,8 értékre savanyítjuk, majd a savas oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A sárga, olajos maradék igen kis nyomáson tartva kristályosodik. 22,41 g (83%) kristályos, szilárd anyagot kapunk; Xmax (etanol): 272,5 nm (e = = 15 400). A kapott szilárd anyagot 25 ml széntetrakloridból átkristályosítjuk. 16,42 g (61%) 2-(2-terc-butoxikarbonil-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk; op.; 72,5—74,2 °C (73,0 °C). 6—20. reakció „A” módszer: A 2-(fur-2-il)-2-hidroxiimino-ecetsavat száraz nitrogénatmoszférában dikáliumsójává alakítjuk, majd az 5. reakció szerint a megfelelő halogénkarbonsav-terc-butilészterrel alkilezzük. Az elegyet vízbe öntjük, a vizes fázist megsavanyítjuk, majd extrakcióval elkülönítjük a terméket. „B” módszer: Az „A” módszernél leírt eljárást követjük, azonban reagensként halogénkarbonsav-difenilmetilésztereket alkalmazunk. Az így kapott termékeket az 1. táblázatban soroljuk fel. 21. reakció 2-(2-terc-Butoxikarbonil-prop-2-iI-oxiimino)-2-(tien-2- -il)-ecetsav (szín-izomer) E vegyületet az 5. reakció szerint, 2-hidroxiimino-2- -(tien-2-il)-ecetsavból (szín-izomer) és 2-bróm-2-metil-propionsav-terc-butilészterből kiindulva állítjuk elő. A színtelen, olajos terméket 78%-os hozammal kapjuk. A termék N-benzil-2-fenetilammóniumsója etanolos kristályosítás után 201,3—201,9 °C-on olvad. 22. reakció 2-(2-terc-Butoxikarbonil-etoxiimino)-2-(fur-2-il)-ecetsav (szín-izomer) 8,9 g metil-acetohidroximsav [CH}—C(=NOH)— —OCH3] és 12,8 g akrilsav-terc-butilészter elegyéhez 0,1 g kálium-terc-butoxid 1 ml terc-butanollal készített 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
