172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
43 172234 44 A kiindulási (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-(karboxi-Rq-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavakat (szín-izomereket) az 52. példában közölt módon vizes nátriumjodid-oldatban 45—60 percig 80 C°-on piridinnel vagy szubsztituált piridinnel reagáltatjuk. A termékeket nátriumsóik formájában, XAD-2 oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. A 7. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk. 53—57. példa 58. példa (6R,7R)-7-[2-(2-Karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2- -il)-acetamido]-3-piridaziniummetil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetát (szín-izomer) a) 1,51 g (lS,6R,7R)-3-brómmetil-7-[2-(terc-butoxikarbonil-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter-1 -oxid (szín-izomer) 1 ml N,N-dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 400 mg piridazint adunk. Az elegyet 2 órán át 25 °C-on keverjük, majd a kapott átlátszó oldathoz lassú ütemben, keverés közben 50 ml étert adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk, és szárítjuk. 1,59 g (94%) rózsaszín, porszerü (1S.6RJR)-7-[2-(2-terc-butoxikarbonil-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-piridaziniummetil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter-l-oxid-bromidot (szín-izomer) kapunk. (a)D= +13° (c = 1,07, dimetilszulfoxidban) ; Xmax (etanol): 277 nm (e =21 200); vmax (nujol): 1790 cm“1 (P-laktám); t (DMSO-d6): 1,21 (d, J=8 Hz, NH), 3,76 (dd, J =4 és 8 Hz, 1-H), 8,51 [s, —C(Ci/3)2] és 8,61 [s, —C(C//3)2], b) 1,49 g, az a) lépés szerint kapott termék és 5 ml N,N-dimetilformamid elegyéhez —10 °C-on 1,33 g káliumjodidot, majd 0,28 ml acetilkloridot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, eközben lassan 0 °C-ra hagyjuk melegedni, majd keverés közben 1 g nátrium-metabiszulfit 50 ml vízzel készített oldatába csepegtetjük. A kapott szuszpenziót 10 percig keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és foszforpentoxid fölött szárítjuk. 1,28 g halványbarna, porszerű terméket kapunk. Ezt a terméket 20 ml 9: 1 arányú aceton : etanol elegyben oldjuk, és 15 X 2,5 cm méretű, Deacidite FF gyantával (trifluoracetát-forma) töltött oszlopon bocsátjuk át. Az ultraibolya fényt abszorbeáló anyagot tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 1,24 g (82%)(6R,7R)-7-[2-(2-terc-butoxikarbonil-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-piridaziniummetil-cef-3- -em-4-karbonsav-difenilmetilészter-trifluoracetátot (szín-izomer) kapunk; (a)D= —20° (c=0,76, dimetilszulfoxidban); Xmax (etanol): 278 nm (e = 18 300); vmax (nujol): 1780 cm-'; t (DMSO-d6): 0,30 (d, J = 8 Hz, Ni/), 3,95 (dd, J = 5 és 8 Hz, 1-H), 8,55 [s, —C(CÜ3)2] és 8,59 [s, —C(C//3)2]. c) 1,13 g, a b) lépés szerint kapott termék 1,5 ml anizollal készített oldatához 6 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet 5 percig 5 C°-on, majd 55 percig 20 C°-on tartjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz etilacetátot adunk, az elegyet keverjük, majd ismét bepároljuk. A gumiszerű maradékot éterrel eldörzsöljük. A kivált halványbarna, szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. A szilárd anyagot 3 X 150 ml vízzel extraháljuk, az extraktumokat szűrjük, etilacetáttal és éterrel mossuk, végül fagyasztva szárítjuk. A maradékokat egyesítjük és éterrel eldörzsöljük. 586 mg (72%) fehér, porszerű (6R,7R)-7-(2-(2- -karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-3- -piridaziniummetil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetátot (szín-izomer) kapunk ; (a)D = + 48° (c = 0,98, dimetilszulfoxidban); Xmax (foszfátpuffer, pH = 6): 277 nm (e = 18 000); vmax (nujol): 1776 cm 1 ((3-laktám); t (DMSO-d6): 0,37 (d, J = 8 Hz, Ni/), 4,09 (dd, J = 5 és 8 Hz, 1-H)és 8,53 [s, — C(Hi/3)2]. 59—64. példa A 8. táblázatban felsorolt trifluoracetát-sókat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 3-brómmetil-észtereket (ezek előállítását később közöljük) a megfelelő tercier bázissal (illetve a 61. példa szerinti vegyület esetén kvaterner merkaptánnal) reagáltatjuk, a szulfoxid-csoportot redukáljuk, majd a védőcsoportokat az 58. példában leírt módon lehasítjuk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5,20 g foszforpentaklorid 60 ml vízmentes diklórmetánnal készített, — 10 °C-os oldatához 12 ml N,N-dimetil-acetamidot adunk, majd az elegybe részletekben 6,43 g 2-(terc-butoxikarbonil-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-ecetsavat (szín-izomer) adagolunk. Az oldatot 15 percig —10 °C-on keverjük, majd lassú ütemben 14 g jeget adunk hozzá, és 10 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk melegedni. A szerves fázist elválasztjuk, és 10,62 g (1S,6R,- 7R)-7-amino-3-brómmetil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter-l-oxid-hidrobromid 80 ml diklórmetán és 15 ml propilénoxid elegyével készített, kevert, 0 °C-os szuszpenziójába csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át keverjük. Eközben az elegy 20 °C-ra melegedik, és a szuszpenzió kitisztul. A kapott sárga oldatot 2,5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 2 n vizes sósavoldattal mossuk (50—50 ml mosófolyadékot használunk fel), szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga, olajos maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot keverés közben benzinbe (forráspont-tartomány: 40—60 °C) csepegtetjük. A kivált gumiszerű anyagról leöntjük a folyadékfázist, majd a gumiszerű anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 0—10% acetont tartalmazó diklórmetán-aceton elegyeket használunk. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a habszerű maradékot ciklohexánnal eldörzsöljük. 13,61 g (90%) halványsárga, mikrokristályos, porszerű (1S,6R,7R)-3-brómmetil-7-[2-(2-terc-butoxikarbonil-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter-l-oxidot (szín-izomer) kapunk. (a)D = — 22° (c = l,0, dimetilszulfoxidban); Xmax (etanol): 281 nm (e =22 200); vmax (bromoform): 1800 cm-1 (ß-laktäm); z (DMSO-d6): 1,26 (d, J = 8 Hz, NH), 3,86 (dd, J = 4 és 8 Hz, 1-H), 8,51 [s, —C(CH3)2] és 8,61 [s, —C(CH3)2]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
