172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
45 172234 46 8. táblázat (XXI) általános képletű vegyületek Példa száma R* p Só (*)d oldószer Xmax nm puffer, E p-laktám Vmax CDI _ 1 T-éríékek DMSO-dfi 100 MHz pH =6 (nujol) X y rQ« 59. = C(CH3)2 XXV trifluoracetát-57,5 267 21 600 1775 0,38 4,11 8,55 60. = C(CH3)2 XXVII trifluoracetát-43,5 244 14 800 1784 0,4 4,14 8,54 277 18 200 61. = C(CH3)2 XXI trifluoracetát-14 277 21 500 1782 0,40 4,14 8,53 62. = C(CH3)2 XXXII trifluoracetát-58 267 22 200 1780 0,29 4,05 8,55 63. = C(CH3)2 XXXIII trifluoracetát-79 225,5 16 100 1778 0,38 4,12 8,50 271 18 400 64. = C(CH3)2 XXXIV trifluoracetát-32 274 18 100 1773 0,40 4,11 8,53 * trifluoracetát-sóra meghatározott értékek 65. példa (6R,7R)-3-(Benzotriazol-l-il-metil)-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 1,51 g (lS,6R,7R)-3-brómmetil-7-[2-(2-terc-butoxikarbonil-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3- -em-4-karbonsav-difenilmetilészter 3 ml N,N-dimetilformamiddal készített elegyéhez 480 mg benzotriazolt adunk, és az elegyet 4 napon át keverjük. Az oldatot diklórmetánnal hígítjuk, 2 n vizes sósavoldattal kétszer mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (0—10 térfogat%) acetont tartalmazó kloroformot használunk. A kromatográfiás úton elkülönített 700 mg terméket 2 ml N,N-dimetilformamidban oldjuk, az oldathoz 665 mg káliumjodidot adunk, és az elegyhez —10 °C-on 0,14 ml acetilkloridot adunk. A szuszpenziót 1,25 órán át keverjük, és eközben lassan 0 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután az elegyet 0,5 g nátrium-metabiszulfit 40 ml vízzel készített oldatába csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként növekvő mennyiségű (0—3 térfogat/^) acetont tartalmazó dimetilformamidot használunk. Az így kapott 520 mg diésztert 0,5 ml anizol és 2 ml trifluorecetsav elegyéhez adjuk, és az elegyet 1 órán át 25 °C-on tartjuk. A kapott oldatot keverés közben 50 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és 25 g jég keverékébe csepegtetjük. A rendszert keverjük, majd etilacetátot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal fedjük, és pH = 2 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist ismét etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot keverés közben petroléterbe (forráspont-tartomány: 40—60 °C) csepegtetjük. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, petroléterrel mossuk és szárítjuk. 350 mg (31%) fehér, porszerű (6R,7R)-3-(benzotriazol-l-il-metil)-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3- -em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. (a)D = + 37° (c = 1,02, dimetilszulfoxidban); Xmax (foszfátpuffer, pH =6): 269 nm (s = 23 600); vmax (nujol): 1780 cm“1 (ß-laktäm); t (DMSO-d6): 0,40 (d, J =8 Hz, NH), 4,11 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-//) és 8,53 [s, — C(Ctf3)2]. 66. példa A 65. példában leírt eljárással állítjuk elő az R2 helyén = C(CH3)2 csoportot és P helyén (XXXII) képletű csoportot tartalmazó (XVIII) általános képletű vegyületet. (a)D=+2° (dimetilszulfoxidban); Xmax (pufferoldat, pH =6); 272 nm (e = 18 100), vmax (nujol): 1780 cm“1 (P-laktám); t (DMSO-d6): 0,41, 4,11 és 8,52 ppm. 67. példa (6R,7R)-3-Karbamoiloximetil-7-f2-karboximetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetilészter (szín-izomer) 8,50 g (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4- -karbonsav-nátriumsó 100 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben 4,68 ml klórmetil-pivalátot adunk. Az oldatot 25 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etilacetát és víz között megoszlatjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, egymás után telített, vizes nátriumklorid-oldattal, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és kis térfogatra bepároljuk. A maradékot lassú ütemben, keverés közben 1,5 liter petroléterbe (forráspont-tartomány: 40—60 °C) csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, petroléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 8,32 g terméket kapunk, amely NMR-spektrum alapján a cím szerinti vegyidet terc-butilésztere és a megfelelő A2-izomer körülbelül 2: 3 arányú elegye. 8,1 g így kapott izomer-elegy 75 ml diklórmetánnal készített oldatába —40 C°-on, keverés közben 2,41 g m-klór-perbenzoesav 65 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot 1,25 órán át — 40 C°-on 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
