172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
41 172234 42 (6R,7R)-7-[2-Karboxi-prop-2-il-oxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-piridiniummetil-cef-3-em-4-karbonsav-káliumsó (szín-izomer) 4,0 g (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-(karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), 4 ml piridin és 40 ml víz elegyét 1 órán át 80 °C-on tartjuk, majd az elegyet lehűlni hagyjuk. Ezután az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és 5 X 25 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, vákuumban, 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten körülbelül 50 ml végtérfogatra bepároljuk, majd a maradékot 15 2 n vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, a szürletet kálium-hidrogénkarbonáttal pH =6,5 értékre semlegesítjük, majd az oldatot vákuumban, 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten körülbelül 40 ml végtérfogatra bepároljuk. Ezt 20 az oldatot 500 g XAD-2 gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át, és az oszlopot vízzel, majd 1: 3 arányú vizes etanollal eluáljuk. A termék jellegzetes ultraibolya abszorpciós sávját mutató frakciókat egyesítjük, és vákuumban 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárazra pároljuk. 880 mg (6R,7R)-7-[2-karboxi-prop-2-il-oxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-piridiniummetil-cef-3-em-4-karbonsav-káliumsót (szín-izomer) kapunk ;Xmax (víz): 261 és 277 nm (s = 17 000és 16 950). 51. példa 52. példa (6R,7R)-7-[2-(Karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2--il)-acetamido]-3-piridiniummetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó (szín-izomer) 50,0 g nátriumjodid, 15,5 ml víz és 14 ml piridin 80 °C-os elegyébe erélyes keverés közben, körülbelül 10 perc alatt 14,4 g (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-(karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4- -karbonsavat (szín-izomer) adagolunk. Az elegyet összesen 55 percig keverjük 80 °C-on, majd lehűtjük, és 5 vízzel körülbelül 400 ml végtérfogatra hígítjuk. Az elegyet 0,1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal körülbelül pH =6,5 értékre semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson, 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten körülbelül 100 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott oldatot 10 vízzel körülbelül 400 ml végtérfogatra hígítjuk, 0,3 ml metil-izobutil-ketont adunk hozzá, majd keverés közben 15 ml 2 n vizes sósavoldattal pH = 1—2 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd eltávolítjuk. A szűrlethez és a mosófolyadékhoz körülbelül 10 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist kevés vízzel extraháljuk. A vizes fázist körülbelül 43 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal pH =6 értékig lúgosítjuk, és csökkentett nyomáson, 40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten körülbelül 175 ml végtérfogatra bepároljuk. Ezt az oldatot 42 X 5,5 cm méretű, előzetesen 2 liter vízzel mosott 700 g XAD-2 gyantával megtöltött oszlopon bocsátjuk át. A gyantaoszlopot vízzel eluáljuk, a frakciókat automatikus gyűjtőberendezéssel összegyűjt- 25 jük, és felvesszük az egyes frakciók ultraibolya spektrumát. Amikor a szervetlen sókat és a szennyezőanyagokat eltávolítottuk, az eluálást 1: 4 arányú etanol : víz eleggyel folytatjuk. Azokat a frakciókat, amelyek a termék jellegzetes ultraibolya abszorpciós sávját mutatják, 30 egyesítjük, csökkentett nyomáson, 40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk, majd a maradékot fagyasztva szárítjuk. A terméket vákuumban, foszforpentoxid fölött szárítjuk. 4,10 g (6R,7R)-7-[2-(karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-3 -piridiniummetil-cef- 35 -3-em-4-karbonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk; (a)D = + 10,5° (c = 1,00, vízben); Xmax (pufferoldat, pH =6): 261,5 és 278,5 nm (s=20 100 és 19 200); vmax (nujol): 1770 cm-1 (ß-laktäm); t (D20,100 MHz): 1,03, 1,43, 1,91 (piridinium-protonok), 4,12 (dd, 1-H) és 40 8,50 [s, —C(CH3)2]. 7. táblázat (XXI) általános képletfl vegyületek Példa száma R* P Só («)d oldószer Xmax nm puffter, pH=6 e P-laktám «max cm -1 (nujol) r-é X rtékelcD y ,0 100 MHz 53. —CH2-XXVIII mono-260,5 14 500 4,16 5,45-Na 278 14 100 54. = C(CH3)2 XXIX mono-4,11 8,48-Na 55. = C(CH3)2 XXX di-Na 270,5 19100 4,11 8,48 56.-ciklopropilén-XXVIII mono-260,5 19 100 4,16 7,92, 8,30-Na 280,5 19100 57. -ciklobutilén-XXVIII mono+ 14 260 19 400 1770 4,11 7,58, 8,03-Na víz 280,5 18 550 21
