172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
5 172234 6 forgalomban levő ß-laktam-tipusu antibiotikumok bizonyos Gram-negatív mikroorganizmusokkal, így például az egyre általánosabb fertőzésforrássá váló Proteusnembeli mikroorganizmusokkal szemben viszonylag csekély aktivitást fejtenek ki, és Pseudomonas-nembeli mikroorganizmusokkal szemben lényegében hatástalanok. A Pseudomonas-nembeli mikroorganizmusok számos képviselője a kereskedelmi forgalomban levő antibiotikumok nagy többségével szemben rezisztens, a Pseudomonas-nembeli mikroorganizmusokkal szemben aktív aminoglükozid-típusú antibiotikumok, így a gentamicin alkalmazását pedig gátolja az a körülmény, hogy e vegyületek viszonylag toxikusak. Ismeretes, hogy a cefem-antibiotikumok embereken csekély toxicitással rendelkeznek, így igen nagy szükség lenne olyan cefemantibiotikumokra, amelyek Gram-negatív mikroorganizmusokkal, például Proteus- és Pseudomonas-nembeli mikroorganizmusokkal szemben is erős hatást fejtenek ki. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új (a), általános képletű acilamido-oldalláncot tartalmazó (I) általános képletű 7ß-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok — ahol R, Ra, Rb, m és n, valamint P jelentése a fenti, és m és n összege minden esetben 0 vagy 1 — széles antibiotikus hatás - spektrummal rendelkeznek, és Gram-negatív mikroorganizmusokkal, köztük a ß-laktamäzokat termelő mikroorganizmusokkal szemben igen erős hatást fejtenek ki. E vegyületek további előnyös sajátsága, hogy a Gramnegatív mikroorganizmusok által termelt ß-laktamäzok hatásának nagymértékben ellenállnak. Az (I) általános képletű vegyületek in vitro körülmények között Gramnegatív mikroorganizmusokkal, például Enterobacter cloacae-val, Serratia marcescens-szel és Klebsiella aerogenes-szel szemben igen nagy hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek Escherichia coli-val, Haemophilus influenzae-val és Proteus-nembeli mikroorganizmusokkal, például Proteus morganii-val és Proteus mirabilis-szal szemben kiemelkedően aktívak. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ra és/vagy Rb hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, a Pseudomonas-nembeli mikroorganizmusokkal, például Pseudomonas aeruginosa-val szemben is igen nagy aktivitással rendelkeznek. Az (1) általános képletű vegyületekben a (b) általános képletű csoport — ahol Ra, Rb, m és n jelentése a fenti — a karboxamido-csoporthoz viszonyítva szín-konfigurációban helyezkedik el. A szín-konfigurációjú oldallánc szerkezetileg az (a) általános képletnek felel meg — ahol R, Ra, Rb, m és n jelentése a fenti. A „szín” megjelölést a Can. J. Chem. 39, 1340 (1961) közleményben megadott értelmezés szerint alkalmazzuk. Amint korábban már közöltük, az (I) általános képletű vegyületeket szín- és anti-izomerek keverékei formájában is felhasználhatjuk, feltéve, hogy ezek a keverékek legalább 90%-ban tartalmazzák a szín-izomert. Gyógyászati célokra azonban előnyösen anti-izomertől csaknem mentes (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Amint korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületeket nem-toxikus származékaik formájában is felhasználhatjuk. A találmány oltalmi köre e nem-toxikus származékok előállítására is kiterjed. A „nem-toxikus származékok” megjelölésen az alkalmazott dózisban fiziológiailag tolerálható vegyületeket értünk. Ilyen vegyületek például az (I) általános képletű cef-3-em-4--karbonsavak sói, biológiailag tolerálható észterei, 1- -oxidjai és szolvátjai (elsősorban hidrátjai). Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek mindkét karboxil-csoportjukon képezhetnek sókat vagy észtereket. Az (1) általános képletű vegyületek nem-toxikus sói közül a következőket említjük meg: szervetlen bázisokkal képezett sók, például alkálifémsók (így nátrium- és káliumsók), valamint alkáliföldfémsók (így kalciumsók), szerves bázisokkal képezett sók (így prokain-, fenil-etil-benzilamin-, dibenzil-etiléndiamin-, etanolamin-, dietanolamin-, trietanolamin- és N-metil-glükózamin-sók), valamint savaddíciós sók, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, trifluorecetsavval, p-toluolszulfonsavval és metánszulfonsavval képezett sók. A sóképzéshez műgyantákat, például amino- vagy kvaterner amino-csoportokat tartalmazó polisztirol-gyantát vagy térhálós polisztirol-divinilbenzol-gyantát, valamint szulfonsav-csoportokat vagy karboxil-csoportokat tartalmazó műgyantákat is felhasználhatunk. Az utóbbi típusba tartozó műgyanták közül példaként a poliakrilsav-gyantákat említjük meg. Gyógyászati szempontból különösen előnyösen alkalmazhatjuk az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett, nagymértékben oldható sóit (például a megfelelő alkálifémsókat, így a nátriumsókat), mert e vegyületek a beadás után gyorsan eloszlanak a szervezetben. Speciális célokra, például nyújtott hatású készítmények előállítására előnyösebben alkalmazhatjuk az (I) általános képletű vegyületek nehezen oldódó sóit, például szerves aminokkal képezett sóit. E vegyületeket imert módon állíthatjuk elő. Az (1) általános képletű vegyületek biológiailag tolerálható, a szejvezetben kűnnyen lebomló észter-származékai közül példaként az aciloximetilésztereket, így a rövidszénláncú alkanoiloximetilésztereket (például az acetoximetil- vagy pivaloiloximetil-észtereket) említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületekben R furir-csoportként fur-2-il- vagy fur-3-il-csoportot, tienil-csoportként pedig tien-2-il- vagy tien-3-il-csoportot jelenthet. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek egymástól eltérő Ra és Rb szubsztituenseket tartalmaznak, az Ra és Rb szubsztituenst hordozó szénatom aszimmetrikus lehet, azaz e vegyületek optikai izomerek elegyei formájában képződhetnek. A találmány mind az egyedi izomerek, mind pedig az izomer-elegyek előállítására kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek 3-as helyzetéhez adott esetben szubsztituens kapcsolódhat. Az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatását a 7ß-acilamidooldallánc határozza meg, így a 3-as helyzetben adott esetben jelenlevő szubsztituens (P) jellege lényegében közömbös, és e szubsztituens az ismert cefem-vegyületekben előforduló tetszés szerinti csoport lehet. P telítetlen szerves csoportként például (c) általános képletű csoportot jelenthet, ahol R1 és R2 jelentése a megadott. A (c) általános képletű szubsztituált vinil-csoportok közül példaként a 2-karboxi-vinil-, a 2-metoxikarbonil-vinil-, a 2-etoxikarbonil-vinil- és a 2-ciano-vinil-csoportot említjük meg. P továbbá —CHjY általános képletű szubsztituált metil-csoportot jelenthet, ahol Y valamely szubsztituens-atomot vagy -csoportot, például egy nukleofil ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
