172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
7 172234 8 gyiilet maradékát vagy egy ilyen típusú csoport származékát jelentheti. Y például a szakirodalomból jól ismert, nukleofil nitrogén-, szén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó vegyületekből származtatható szubsztituens lehet. E nukleofil vegyületek közül példaként a következőket említhetjük meg: Nitrogéntartalmú nukleofil vegyületek: A nitrogéntartalmú nukleofil vegyületek közül példaként először a tercier alifás, aromás, aralifás és gyűrűs aminokat, így a tri-(l—6 szénatomos alkilj-aminokat, például a trietilamint, valamint a heterociklusos tercier aminokat említjük. A heterociklusos tercier aminok kívánt esetben a gyűrűben a nitrogénatomon kívül egy vagy több további heteroatomot tartalmazhatnak, továbbá szubsztituenst is hordozhatnak. A heterociklusos tercier aminok tehát például a következő vegyületek lehetnek: piridin, pirimidin, piridazin, pirazin, pirazol, imidazol, triazol vagy tiazol; e vegyületek kondenzált bi- vagy policiklusos származékai (például purin és benztriazol), valamint a felsorolt aminok egy vagy több alifás (például rövidszénláncú alkil-, így metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-), aril- (például 6—12 szénatomos mono- vagy biciklusos karbociklusos aril-, így fenil- vagy naftil-), aralifás [például fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, így benzil- vagy fenetil-], rövidszénláncú alkoximetil- (így metoximetil-, etoximetil-, n-propoxi-metil- vagy izopropoximetil-), aciloximetil- (például rövidszénláncú alkanoiloximetil-, így acetoximetil-), formil-, aciloxi- (például rövidszénláncú alkanoiloxi-, így acetoxi-), karboxil-, észterezett karboxil- (például rövidszénláncú alkoxíkarbonil-, így metoxikarbonil-), karboxi-(rövidszénláncú)-alkil- (például karboximetil-), szulfo-, rövidszénláncú alkoxi- (például metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxi-), ariloxi- (például fenoxi-), aralkoxi- (például benziloxi-), alkiltio- (például metiltiovagy etiltio-), ariltio-, aralkiltio-, ciano-, hidroxil-, karbamoil-, N-mono-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil(például N-metil-karbamoil- vagy N-etil-karbamoil-), N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil- (például N,N-dimetil-karbamoil- vagy N,N-dietil-karbamoil-), N-[hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil]-karbamoil- (például N-(hidroximetil)-karbamoil- vagy N-(hidroxietil)-karbamoil- vagy karbamoil-(rövidszénláncú)-alkil- (például karbamoilmetil- vagy karbamoiletil-) szubsztituenst hordozó származékai. A fenti típusú tercier heterociklusos aminvegyületekből leszármaztatható Y csoportok közül példaként a következőket említjük meg: piridinium-, 3- és 4-karbamoil-piridinium-, 3-karboximetil-piridinium-, 3-szulfo-piridinium-, tiazol-3-il-, pirazol-1-il-, piridazininium- és benztriazol-1-il-csoport. A nitrogéntartalmú nukleofil vegyületek közé tartoznak továbbá az azidok, például az alkálifémazidok, így a nátriumazid. Ha Y valamely nitrogéntartalmú nukleofil vegyület maradékának származékát jelenti, Y például aminovagy acilamido-csoport lehet. Az Y helyén amino-csoportot tartalmazó vegyületeket a megfelelő, Y helyén azido-csoportot tartalmazó vegyületek redukciójával állíthatjuk elő. E vegyületeket például nemesfém-katalizátor, így palládium vagy platina jelenlétében végzett hidrogénezéssel redukálhatjuk. Az Y helyén acilamido-csoportot tartalmazó vegyületeket az Y helyén amino-csoportot tartalmazó vegyületek acilezésével állíthatjuk elő. A reakciót az amino-cefem-vegyületek acilezésére általánosan alkalmazott módszerekkel hajthatjuk végre; acilezőszerként például savkloridokat, savanhidrideket vagy vegyes anhidrideket alkalmazhatunk. Az Y helyén amino-csoportot tartalmazó vegyületeket szubsztituált izocianátokkal vagy izotiocianátokkal reagáltatva a megfelelő karbamid- vagy tiokarbamid-származékokká alakíthatjuk. Az Y helyén nitrogéntartalmú nukleofil vegyület maradékának származékát tartalmazó vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az Y helyén azido-csoportot tartalmazó vegyületeket dipolarofil vegyületekkel reagáltatjuk. A dipolarofil reagensek közül példaként az acetilén-, etilén- és ciano-dipolarofileket említjük meg. Az acetilén-típusú dipolarofil vegyületek szerkezetileg az R3—C = C—R4 általános képletnek felelnek meg, ahol R3 és R4 azonos vagy eltérő atomot vagy csoportot jelent. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R3 (és célszerűen R4 is) elektronegatív szubsztituenst jelent. Az elektronegatív szubsztituensek közül példaként a következőket említjük meg: ciano-csoport, —C02R5 és —COR5 általános képletű csoportok (ahol R5 például hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-, arilvagy rövidszénláncú aralkil-csoportot jelent), továbbá trihalometil-csoportok (például trifluormetil-csoport). Igen előnyösek azok a vegyületek is, amelyekben R3 (és célszerűen R4 is) elektropozitív szubsztituenst, például alkoxi- vagy alkilamino-csoportot jelent. R3 és R4 az acetilén-csoport szénatomjaival együtt gyűrűt is képezhet; e vegyületek közül példaként az arinokat említjük meg. Ha reagensként olyan R3—C = C—R4 általános képletű vegyületeket használunk fel, amelyekben R3 és R4 jelentése azonos, az azido-cefem-vegyülettel végzett reakció során egyetlen végterméket kapunk, míg ha R3 és R4 helyén eltérő csoportokat tartalmazó reagenseket használunk fel, a terméket rendszerint helyzetizomerek elegyeként kapjuk. Az etilén-típusú dipolarofil reagensek szerkezetileg a (XIII) általános képletnek felelnek meg, ahol R6, R7, R8 és R9 azonos vagy eltérő atomot vagy csoportot jelentenek. R6, R7, R8 és R9 egyaránt hidrogénatomot is jelenthet, az etilén azonban — az acetilénhez hasonlóan — az azido-csoporttal csak lassan reagál. R6 és R8a közbezárt szénatomokkal együtt gyűrűs csoportot, például karbociklusos csoportot is képezhet. E gyűrűs csoportok feszült kettős kötést tartalmaznak. Az ilyen típusú vegyületek közül példaként a norbornéneket, a transz-cikloalkéneket és az acenafténeket említjük meg. A (XIII) általános képletű etilén-típusú dipolarofil vegyületek közé tartoznak azok a származékok is, amelyekben az R6—R9 szubsztituensek legalább egyike elektronegatív csoportot jelent. így például R6 és R8 azonos elektronegatív csoportot jelenthet, míg R7 és R9 tetszés szerinti más csoport lehet. R7 és R9 a közbezárt szénatomokkal együtt gyűrűt is képezhet. Az ilyen típusú dipolarofil vegyületek közül példaként a benzokinonokat és a magban szubsztituált benzokinonokat, valamint a maleimidet említjük meg. Az R6—R9 szubsztituensek azonos elektronegatív csoportokat is jelenthetnek. Az elektronegatív csoportok például az acetilén-típusú dipolarofil reagenseknél felsorolt csoportok lehetnek. Az elektronegatív szubsztituenseket tartalmazó etilén-típusú dipolarofil reagensek közül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
